血清AFP、IL-12水平预测子痫前期的价值

谢志平，杨俊英

(南阳市第二人民医院 妇产科，河南 南阳 473000)

子痫前期(preeclampsia，PE)是妊娠期特有的疾病之一，可累及多个系统，是导致孕产妇和围生儿死亡的主要原因之一。寻求可早期预测PE发生的指标十分必要。PE病因和发病机制尚未完全阐明，既往研究发现，PE可能是由于某种因素(如遗传、感染等)导致母胎免疫平衡失调，引起免疫损伤、滋养细胞缺血、胎盘异常植入，进而导致全身不同程度的血管内皮损伤及炎症反应[1]，因而PE与内皮细胞损伤密切相关。甲胎蛋白(alpha-fetal protein，AFP)是一种糖蛋白，主要来自胎盘与胎儿的肝细胞中。正常情况下，母体中AFP水平较低，当胎盘绒毛功能异常引起通透性改变时，母体血清AFP水平升高，同时胎盘功能受损，胎盘产生的各种细胞因子进入血液循环，损伤血管内皮细胞，造成血管痉挛、通透性增加等[2]。白细胞介素-12(interleukin-12，IL-12)是一种多功能免疫调节因子，以自分泌或旁分泌的方式刺激滋养细胞生长，促进胎盘生成及调节母体和胎儿间的免疫功能，局部免疫失衡可导致血管内皮细胞功能异常，引起胎盘血管发生形态学改变[3]。由此推测，血清AFP、IL-12水平高可能提示孕妇PE风险。本研究旨在分析血清AFP、IL-12水平预测PE的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究经南阳市第二人民医院医学伦理委员会审核批准，选取2018年12月至2020年12月于医院建立产检卡并定期产检的524例孕妇作为研究对象，孕妇及家属均自愿签署知情同意书。524例孕妇年龄21～38岁，平均(29.17±2.01)岁；受检时孕周15～19+6周，平均(17.10±0.23)周；孕前体质量指数(body mass index，BMI)18.12～27.13 kg·m-2，平均(23.07±1.01)kg·m-2；初产妇346例，经产妇178例；孕次1次391例，2次109例，≥3次24例。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①单胎、自然妊娠；②于南阳市第二人民医院建立产检卡，且定期进行产检；③血清AFP、IL-12检测时孕周为15～19+6周；④既往身体健康，无妊娠期高血压、妊娠期贫血等；⑤随访至分娩。(2)排除标准：①产前检查发现胎儿染色体异常；②随访过程中出现胎儿停止发育、流产、胎儿畸形等；③合并内分泌系统疾病(糖尿病、甲状腺功能异常等)；④生殖道解剖结构异常；⑤孕期受到外伤、服用药物等因素导致血清AFP、IL-12水平改变；⑥因各种原因退出本研究。

1.3 方法

1.3.1PE评估及分组方法 所有孕妇均随访至分娩，参照《妊娠期高血压疾病诊治指南(2015)》[4]中相关标准评估PE情况。PE组：妊娠20周后出现2次收缩压≥140 mmHg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mmHg(2次检测时间间隔≥4 h)，伴有24小时尿蛋白定量≥0.3 g，或随机尿蛋白阳性或虽无蛋白尿，但合并血小板进行性减少/肝功能损害/肾功能损害/肺水肿及心力衰竭/新发中枢神经系统异常或视觉障碍。其余孕妇纳入非PE组。

1.3.2血清AFP、IL-12水平检测方法 采集妊娠15～19+6周的孕妇清晨空腹肘静脉血3 mL，以3 500 r·min-1的速度离心15 min，离心半径为13.5 cm。采用放射免疫法检测血清AFP水平，试剂盒选自上海酶联生物科技有限公司。采用酶联免疫吸附法检测血清IL-12水平，试剂盒选自本生(天津)健康科技有限公司。严格按照说明书操作。

1.3.3一般资料统计方法 孕妇受检时，设计一般资料填写表，统计孕妇年龄、受检时孕周、孕前BMI、孕妇类型(初产妇、经产妇)、孕次(1、2、≥3次)等。

2 结果

2.1 PE发生情况524例孕妇中31例(5.92%)发生PE，493例(94.10%)未发生PE。

2.2 两组患者血清AFP、IL-12水平及一般资料比较PE组血清AFP、IL-12水平高于非PE组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组其他一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者血清AFP、IL-12水平及一般资料比较

2.3 血清AFP、IL-12水平预测PE的价值将孕妇PE发生情况作为状态变量(PE=1，非PE=0)，将2.2中经比较差异有统计学意义的变量(血清AFP、IL-12水平为连续变量)作为检验变量，绘制ROC曲线(见图1)，结果显示，血清AFP、IL-12水平单独及联合预测PE的AUC分别为0.804、0.868、0.910，均具有一定的预测价值，且血清AFP取49.325 μg·L-1、IL-12取42.075 μg·L-1时，可获得最佳预测结果，联合预测的价值更高。见表2。

表2 血清AFP、IL-12水平预测PE的价值

图1 血清AFP、IL-12水平单独及联合预测 PE的ROC曲线

3 讨论

目前，PE的发病机制尚不明确，临床多通过孕妇妊娠20周后的血压、相关症状进行判断，但无早期预测价值。大量研究表明，PE发病的中心环节为广泛的血管内皮损伤[5-6]。因而，免疫损伤及其相关细胞因子受到关注，或可通过检测血清相关因子预测PE发生风险。

AFP是胎儿期重要的血清蛋白之一，孕早期主要由卵黄囊产生，孕晚期由胎儿肝脏大量产生，参与胎盘微循环、胚胎免疫功能调节等。正常情况下，因胎儿、胎盘、羊膜功能的存在，母体和胎儿血清中AFP水平相差较大，当各种原因导致胎盘屏障受损时，AFP水平升高，因此该指标提示胎盘的完整性[7]。胎盘的完整性被破坏可导致胚胎免疫功能失调，母体及胎儿发生病理性改变。IL-12是一种免疫效应细胞生长刺激因子，调节胎盘组织正常生长，参与正常妊娠的维持。当免疫系统改变时，血管内皮细胞黏附分子表达可出现异常，损害血管内皮细胞结构，进而参与PE发病过程[8]。由此推测，血清AFP、IL-12可能为预测PE发生的标志物。

本研究结果显示，PE组血清AFP、IL-12水平均高于非PE组，初步提示AFP、IL-12水平与PE的发生存在一定关系，可能对预测孕妇PE情况具有一定价值。AFP过表达提示胎盘的通透性发生改变，滋养层细胞受损，子宫胎盘灌注减少，随着孕周增加，胎盘缺血低氧引起胎盘形态学和组织学改变。而胎盘是母体和胎儿之间进行物质互换的器官，胎盘功能紊乱，可释放一系列细胞因子引起血管内皮功能障碍，造成母体病理改变，增加PE发生风险[9]。此外，胎盘通透性改变可导致各种炎症因子浸润胎盘，引起胎盘免疫功能异常，胎儿-胎盘功能受损，增加母体PE发生风险。IL-12是重要的炎症递质和免疫调节因子，IL-12过表达可刺激多种炎症因子进入母体血液循环，直接引起内皮损伤，血管通透性增加，体液与蛋白外渗，凝血系统被激活，最终出现PE的一系列临床表现。此外，研究发现，妊娠期2型辅助性T细胞(T helper 2 type cell，Th2)型细胞因子表达增加，而1型辅助性T细胞(T helper 1 type cell，Th1)型细胞因子受到抑制，引起免疫平衡向Th2方向漂移，且妊娠是一种“Th2”现象[10]。IL-12是Th1极化的强力诱导剂，IL-12过表达可使免疫平衡向Th1方向极化，妊娠期免疫平衡被打破，滋养细胞出现病理性损伤，进而增加PE风险。可见，而血清AFP、IL-12过表达提示孕妇PE的风险较高。

为验证上述推测，本研究进一步绘制ROC曲线，结果显示，血清AFP、IL-12水平单独及联合预测PE的AUC均>0.8，说明血清AFP、IL-12具有一定的预测PE价值，且联合检测预测价值更好。但是本研究未观察孕妇血清AFP、IL-12水平动态变化，因而血清AFP、IL-12水平预测PE情况仍需进一步探讨。

综上所述，血清AFP、IL-12水平对预测PE具有一定的价值，血清AFP、IL-12过表达提示孕妇PE的风险较高，未来临床可考虑早期检测孕妇血清AFP、IL-12水平，以此预测PE发生风险。