急性髓系白血病合并星座链球菌感染一例

赵月，易呈风，蔡雨希，邱韵洁，肖姿帆，冯永怀

遵义医科大学附属医院血液内科，贵州 遵义 56300

星座链球菌(Streptococcus constellatus)是一种革兰氏阳性(G+)球菌，属米勒链球菌群，该菌一般寄居在人体与外界环境相通的部位，例咽喉、口腔、泌尿道、胃肠道，为条件性致病菌，可引起菌血症、败血症、心内膜炎、肺炎、机体化脓性感染(胸膜腔、颈部、肝脏、腰大肌、硬脊膜、脑、淋巴结、甲状腺)等[1-8]，尤其是在机体防御功能下降时，如白血病化疗后骨髓抑制期等。急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)作为常见的恶性血液系统疾病之一，目前化疗依然是其有效的治疗方法，但长期化疗会破坏机体免疫系统平衡，增加感染各种致病菌的风险。骨髓抑制是血液疾病化疗常见的毒副反应，骨髓抑制程度越高，其病原微生物感染的风险越大，因此，对白血病患者来说，感染是一种常见并发症。星座链球菌引起的血流感染并不多见，尤其是在恶性血液系统疾病中；现报道我院收治的1例AML合并星座链球菌感染患者，结合相关文献复习并通过临床分析以提高对本病合并此机会性致病菌感染的认识。

1 病例简介

患者女性，52岁，因“确诊急性髓系白血病4+个月，发热4+d”于2018年3月26日入院。患者曾于4+个月前因乏力、头晕就诊于我院，血常规示白细胞(WBC)0.66×109/L，中性粒细胞绝对值(N)0.27×109/L，红细胞(RBC) 1.98 ×1012/L，血红蛋白(Hb) 49 g/L，血小板(PLT)45×109/L；骨髓象示骨髓增生极度活跃，分类原始细胞占56%，过氧化物酶染色(+)，提示可能为AML(M2)；白血病免疫分型检测主要表达HLA-DR、CD13、CD33、CD117、CD123、CD11c，部分表达CD15、cMPO，弱表达CD7、CD41a、CD11b、CD36，不表达CD34，提示急性髓细胞白血病；染色体核型分析：46，XX(20)，43种融合基因筛查检测出HOX11基因阳性，AML15种预后基因检测到NPM1突变，临床明确诊断急性髓系白血病(M2)伴HOX11 阳性、NPM1 突变，预后良好。首疗程予DCHG(地西他滨+阿糖胞苷+高三尖杉酯碱+重组人粒细胞刺激因子)方案诱导化疗，骨髓恢复期复查骨髓象达完全缓解(CR)，后予标准剂量DA(柔红霉素+阿糖胞苷)、DCAG(地西他滨+阿糖胞苷+阿克拉霉素+重组人粒细胞刺激因子)方案巩固化疗，监测骨髓象达CR。末次化疗为2018 年2 月，4+d前受凉后出现咽部疼痛伴发热，最高体温达38.8℃，无畏寒、寒战，无咳嗽、咳痰，无呕血、黑便等，遂以“白血病”收入我科。病来精神、饮食欠佳，大小便正常，体质量无明显变化。

体格检查：体温38.8℃，脉搏98 次/min，呼吸20 次/min，血压117/68 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，神志清楚，全身浅表淋巴结未触及肿大，全身皮肤可见散在出血点，牙龈出血，咽部可见散在出血点，扁桃体红肿，呈Ⅲ°肿大，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。心率98 次/min，律齐，未闻及病理性杂音。腹平坦，质软，无压痛、反跳痛及肌紧张。肛周皮肤无破损，无肛裂、痔疮、肿物。实验室检查：(1)血常规：

WBC 0.28×109/L，N 0.02×109/L，RBC 2.32×1012/L，Hb 60 g/L，PLT 2×109/L。(2)肝功：丙氨酸转氨酶53 U/L，天冬氨酸氨基转移酶31 U/L，白蛋白33.9 g/L。(3)血糖：8.8 mol/L；C 反应蛋白：104.9 mg/mL；降钙素原：0.35 ng/mL；白介素6：22.32 pg/mL。(4)胸部CT提示：双肺感染性病变或白血病肺内浸润。心脏增大，双侧胸腔及心包少量积液。电解质、肾功、凝血功能、心肌酶未见明显异常。

诊疗经过：予拉氧头孢2 g q12 h 抗感染、输血小板、细胞因子辅助刺激粒系及巨核系增生等对症支持治疗，同时积极抽血细菌培养寻找病原学证据，结果回示：星座链球菌感染(为需氧+厌氧结果)，菌落形态及镜下形态图像见图1、图2，对万古霉素、克拉霉素、红霉素、阿奇霉素、克林霉素、左旋氧氟沙星、头孢曲松、头孢吡肟、利奈唑胺、四环素、氯霉素均敏感。结合患者病史、查体、相关辅查，诊断为：(1)急性髓系白血病(M2)伴HOX11 阳性、NPM1 突变；(2)脓毒血症；(3)化疗后骨髓抑制；(4)急性化脓性扁桃体炎；(5)药物性肝损害。据药敏试验结合临床加用万古霉素1g q12 h 联合抗感染治疗3 d 后复查血常规：WBC 0.14×109/L，N 0.02×109/L，RBC 2.15×1012/L，Hb 59 g/L，PLT 10×109/L，监测体温峰值较前下降，为38.5℃，治疗有效但效果欠佳，随后出现右下腹疼痛，行腹部B超提示阑尾炎性病变，故将拉氧头孢换用为美罗培南1g q8 h加强抗感染治疗5 d，但患者体温较前明显升高，最高可达39.7℃，结合患者自身免疫力低下，强效敏感抗生素联合使用下体温持续上升，不能除外星座链球菌合并真菌生长，立即经验性加用米卡芬净抗真菌治疗，咽拭子真菌培养结果回示：白色念珠菌。加用米卡芬净5 d后体温逐渐下降，最后采用抗生素降阶梯治疗，停用万古霉素、美罗培南，改为哌拉西林他唑巴坦钠4.5 g q8 h继续抗感染治疗4 d 后复查血细菌培养回示未见细菌生长；胸部CT提示：肺内病变较前吸收、减少，双侧胸腔积液减少。血常规：WBC 4.35×109/L，N 3.61×109/L，RBC 2.37×1012/L，Hb 65 g/L，PLT 37×109/L；经上述治疗后患者体温逐渐降至正常并连续1周未再发热，病情平稳好转出院。

图1 星座链球菌在血培养皿上培养24 h的菌落形态图像(箭头所示)

图2 星座链球菌镜下形态图像养24 h(革兰氏染色×100)

2 讨论

2.1 临床症状特点 本病例患者曾明确诊断为急性髓系白血病，化疗结束一周后又以咽痛伴发热住院。本次入院查血常规提示三系明显减低，为重度骨髓抑制；期间血细菌培养回示见星座链球菌生长，故诊断为脓毒血症(星座链球菌感染)。口咽部为星座链球菌常见的生长部位之一，患者本次以发热伴咽部不适为首要症状入院，查体见咽喉部扁桃体Ⅲ°肿大，提示该菌可能经咽喉进入血液，再加上化疗致使骨髓抑制，免疫功能低下，从而致病。病程中患者随后出现右下腹疼痛，腹部B超提示阑尾炎性病变，结合文献报道星座链球菌可作为腹腔感染的重要病原体，考虑该患可能是细菌后经血流进一步侵袭腹腔诱发阑尾炎。患者经联合糖肽类及碳青霉烯类抗生素治疗后体温逐渐降至正常，且骨髓抑制情况得到明显改善，病情逐步缓解。

2.2 发病机制 有研究报道星座链球菌可引起菌血症、败血症[4，7]等重症感染，严重危害患者健康。对白血病患者来说，骨髓抑制现象极为常见，相比健康人其感染病原微生物的风险会显著增加。本例患者中骨髓抑制程度较重，存在中性粒细胞缺乏情况；中性粒细胞来源于骨髓造血干细胞，是血液中主要的吞噬细胞，具有趋化、吞噬、杀菌作用，当其明显缺乏时机体免疫功能会随之受到影响，同时化疗药物可损坏消化道、呼吸道等部位的黏膜，导致其生理屏障受损，而该菌常见定植部位正是化疗药物易损伤的咽喉部位[9]。因此，化疗的白血病患者，尤其是处于严重骨髓抑制期时，为该菌的生长提供了一个良好的生存环境，导致此类少见机会性细菌的重症感染。

2.3 诊断及治疗 星座链球菌入血感染的表现多为急性高热，体温大多在38.0℃以上，严重时可有全身中毒症状。结合本例患者，入院体温高，C 反应蛋白、白介素6、降钙素原明显升高，且血细菌培养出星座链球菌，诊断明确。星座链球菌于1979 年由COOKSEY 等[10]学者首次报道，直到1992 年才由ROBERT 医生首次从血培养中分离出来，临床检出率并不高。由于此类菌群并不常见，文献报道其在需氧环境下不易生长，而在5.0%CO2及厌氧环境培养下阳性率高，导致其所致感染在临床上易被忽视，因此容易造成漏诊或误诊；本病例中从需氧及厌氧环境下均培养出该菌，故建议可同时置于5.0%CO2、厌氧和需氧环境下培养便于提高检出率[11]；因此，临床上若不明原因的重症感染应结合临床多次送检血培养(需氧+厌氧)。

研究显示，星座链球菌对青霉素类衍生物敏感度较高。有文献曾报道过该菌对相关药物的敏感率如下：美罗培南、帕尼培南、万古霉素、氨苄青霉素、头孢唑林、头孢呋辛、头孢克洛、头孢噻肟、头孢曲松、头孢吡肟、左旋氧氟沙星、氧氟沙星的敏感率均为100%，氯霉素为(28/30) 93.3%，红霉素为(27/30)90.0%，克林霉素为(25/30)84.2%[12]。本病例早期据临床经验选用拉氧头孢，其适用于革兰氏阴性(G-)菌及厌氧菌，对G+菌作用较弱，疗效不佳；该患者培养出星座链球菌后据药敏试验先后使用万古霉素联合美罗培南抗感染，由于合并真菌感染，故联合使用米卡芬净治疗，5 d后患者体温逐渐下降，说明该治疗方案有效。整个抗感染治疗过程共持续约3 周，文献报道的星座链球菌引起的化脓性感染的治疗时间一般为4～6 周，该菌治疗周期相比其他菌群偏长。在目前星座链球菌感染报道中，临床医生在抗生素选择上大多都倾向于青霉素类及喹诺酮类抗生素[13]，但对于白血病患者，多重感染是其致命因素，尽早选用高级别敏感抗生素并联合抗真菌感染可能更有利于此类患者的治疗。

在血液恶性肿瘤疾病中，细菌性血流感染常以G-菌多见，又以大肠埃希菌常见[14]，但本例星座链球菌属G+球菌，因此，应根据临床症状特征及疗效及时调整治疗方案。总之，对于AML患者，更应动态评估化疗药物对骨髓抑制的影响及骨髓抑制程度，早期干预，减少该类机会性致病菌感染机会。同时对合并有重度骨髓抑制的白血病患者，临床医生更应警惕G+菌以及真菌感染，注意抗生素的选择及疗程，同时考虑到此类患者多伴有免疫缺陷，抗生素的疗程应适当延长，必要时联合用药。早期合理运用广谱抗生素对星座链球菌感染患者一般均有明显效果，在今后的治疗中，应做到更精准用药。同时对于该类患者应加强口腔护理、保持良好的生活习惯，避免严重的血流感染发生。