合并症对慢性髓系白血病的影响

金坷婷，沈建平，周妍，林陈，洪子睿，项静静，朱妮，邓姝

（浙江中医药大学附属第一医院，浙江 杭州 310006）

慢性粒细胞白血病即慢粒，是一种累及髓系的获得性造血干细胞恶性克隆性疾病。约占成人白血病 15%，在我国年发病率为（0.36～0.55）/10万人[1]。起病初期症状通常不明显，患者常因体检发现血象异常或脾大而就诊。实验室检查可以发现慢粒患者外周血白细胞数量明显增高，部分血小板增多；骨髓粒细胞增生明显活跃、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞增多。慢粒患者大多有合并症，合并症会影响TKI的选择和治疗，也会影响患者的总体生存，现就合并症对CML患者的影响进行如下综述。

1 慢粒患者中合并症的情况

TKI治疗CML患者的预后良好，但大量合并症的存在可能是影响患者长期生存的最主要因素，及时诊断、评估及管理合并症非常必要。CML患者大多有合并症，常见的合并症包括肥胖、高血压、冠心病、糖尿病、高血脂等。在不同研究对象的实验中，合并症的患病率也不同。例如，Saussele等[2]的一项研究中，1519例CML患者中511例有合并症，其中糖尿病106例，非活动性癌症102例，慢性肺部疾病74例，中重度肾功能不全47例，心肌梗死38例，脑血管疾病29例，充血性心力衰竭28例和周围血管疾病28例，合并糖尿病最常见。在老年患者中，合并症存在的可能性更大，Breccia等[3]研究了181例老年CML患者，发现110例有一种及以上的合并症。

2 查尔森合并症指数（CCI）

CCI是基于患者所得疾病的数目及严重程度对合并症进行量化，可用于预测疾病的死亡风险。CCI共涉及19类疾病，每类疾病被赋予1-6的权重，表示疾病的严重程度。合并症是指与目标疾病共存的疾病，可能导致诊断延迟，在临床中若未重视，会增加发病率和死亡率。CCI可以权衡合并症的严重程度、评估有合并症的CML患者的预后，CCI得分与CML患者的OS成反比。Uemura等[4]报道了一项CCI评估CML患者合并症的情况，结果发现CCI≥3分的患者其生存期明显低于得分<3分的患者，治疗1个月后的完全细胞遗传学反应和主要分子反应CCI＜3分者更好。Iurlo等[5]发现，在大多数获得完全细胞遗传学反应的CML患者中，他们的CCI评分较低，并且只服用了TKI。在一项研究中，伊马替尼治疗组CCI≥4分的CML患者其血液学不良事件发生率较高，非血液学不良反应中胸腔积液和水肿的发生率较高；在所有实验组中，CCI≥4分的CML患者非血液学不良事件的发生率较高，天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶水平升高和胸腔积液的发生率较高；尼洛替尼治疗组中，CCI≥4分的CML患者比CCI较低的患者更易升高天冬氨酸转氨酶水平和丙氨酸转氨酶水平；达沙替尼治疗组中，CCI≥4分的CML患者比CCI较低的患者更易发生胸腔积液。在CCI为2分的CML患者中，二代TKI治疗组比伊马替尼治疗组治疗效果更好；在CCI≥3分的CML患者中，二代TKI和伊马替尼治疗效果相似[6]。合并症是治疗成功的重要因素，CCI是判断合并症严重程度的一个重要指标，诊断CML时有必要及时评估合并症。

3 合并症对慢性粒细胞白血病细胞代谢水平的影响

不同的合并症影响活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）水平，继而影响氧化状态。活性氧在细胞信号传导和体内平衡中起重要作用，其水平增加可能会促进肿瘤生长以及对肿瘤治疗的抵抗。氧化应激是体内氧化与抗氧化作用失衡的一种状态，偏氧化、有中性粒细胞浸润、蛋白酶分泌增加等，可以产生大量氧化中间产物。氧化应激影响TKI的治疗效果，参与CML的发病机制，BCR-ABL融合基因通过激活PI3K/mTOR途径诱导了造血细胞中活性氧的增加[7]。氧化应激还参与心血管病、高血糖、血脂异常、肥胖、慢性肾脏病等疾病的发病过程。Pascu等[8]发现，合并心力衰竭和糖尿病的活性氧明显高于无合并症的CML患者。

4 有合并症的慢粒患者TKI的选择

TKI包括第一代TKI伊马替尼，第二代如尼洛替尼、达沙替尼和博舒替尼可以达到更深、更快的分子学反应，第三代TKI帕纳替尼。CML的BCR-ABL融合基因主要编码P210蛋白，具有酪氨酸激酶活性。在有合并症的情况下，通常给予较低剂量的TKI，与“先前药物缺乏疗效而更换了TKI或低剂量可以减少药物的不良反应两种原因”有关，因风险会随着患者合并症和伴随药物的数量增加而增加。

4.1 第一代TKI 伊马替尼的毒性较低，在有严重合并症的老年CML患者中是不错的选择，减少初始剂量可以获得较好的疗效。在一项对263例年龄≥75岁的老年CML患者的研究中，56%的患者有2种及以上的合并症，68.4%患者初始剂量为400mg/d，25.5%患者的初始剂量为 300mg/d，6.1%患者初始剂量＜300mg/d，部分患者在治疗过程中减少剂量，结果92.8%患者达到了完全血液学反应，5年无进展生存率为51.2%[9]。多篇文献报道，伊马替尼较二代TKI发生心血管事件如心肌梗死、心绞痛、和急性冠状动脉综合征的风险低，发生脑血管事件如短暂性脑缺血发作和未明确外周动脉疾病的风险低。在持续8年随访的随机临床研究中可见，服用伊马替尼发生心脏和血管不良事件的发生率＜5%。相对于伊马替尼，尼洛替尼与达沙替尼风险增加，高血压是这些患者最常发生的不良事件[10]。所以在有心脑血管疾病的CML患者中推荐使用伊马替尼。Giuseppe等[11]发现，伊马替尼组发生恶心、腹泻、呕吐的概率均高于其他TKI组。伊马替尼会降低肾小球滤过率，但这种影响是短暂且可控的，而达沙替尼和尼洛替尼无此类反应。

4.2 第二代TKI

4.2.1 尼洛替尼 尼洛替尼可以克服BCR-ABL融合基因突变对伊马替尼的耐药性，但却影响糖类、脂类代谢。Alessandra等[12]的一项研究表明，与伊马替尼和达沙替尼组相比，尼洛替尼组空腹血糖、胰岛素、C肽、胰岛素抵抗、总胆固醇和低密度脂蛋白水平明显更高。所以，在合并高血脂、高血糖的CML患者中不首选尼洛替尼，使用尼洛替尼时全程需密切监测血糖水平和血脂水平。尼洛替尼主要通过细胞色素P450系统在肝脏中代谢，治疗过程中发现70%的患者血清胆红素、血清转氨酶升高，可能与临床上急性肝损伤有关，大于正常水平5倍时建议调整剂量或暂停用药并以较低剂量重新开始[13]。

4.2.2 达沙替尼 达沙替尼可引起水钠潴留，DASISION的一项5年研究结果显示，服用达沙替尼发生胸腔积液相比其他TKI更常见，并导致6%的患者停药，但其中96%合并胸腔积液的患者达到完全细胞遗传学反应，82%达到主要分子学反应。表明通过适当的管理，合并胸腔积液患者可以继续使用达沙替尼[14]。

4.2.3 博舒替尼 目前的临床试验表明，在伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼治疗失败后，如不伴BCR-ABL中T315I点突变，博舒替尼是一种安全有效的选择。在一些临床研究中，博舒替尼对呼吸系统、血压、心脏方面几乎没有影响[15]。博舒替尼常见的不良反应是恶心、呕吐、腹泻等消化道症状，也有血清脂肪酶、转氨酶升高、肾小球滤过率下降、贫血、血小板减少、中性粒细胞减少等不良反应[16-17]。博舒替尼与进食同步、少食多餐、多饮水等可以减少常见胃肠道不良反应的发生。

4.2.4 帕纳替尼 主要用于其他TKI无效或不耐受，BCR-ABL中T315I点突变的患者。

5 有合并症慢粒患者的预后

吴韦龙等[18]研究了87例接受伊马替尼治疗6个月以上的CML患者，其中31例无合并症，28例有一种合并症，28例有多种合并症，结果发现，无合并症的CML患者健康相关生活质量更高；相反，有多种合并症的CML患者其健康相关生活质量更低。 Takaaki等[6]得出 CCI为 2、3、≥4 分的 CML 患者的总体生存率（OS）分别为94.4%、89.0%、72.8%，CCI得分越高者OS越低，而且多因素分析表明，CCI≥4分是OS强烈的不良预后因素。另一项研究中，CCI为0分患者总体生存时间40.8个月，EFS 89%，CCI≥1分患者总体生存时间降低至20.1个月，EFS 58%，结果有统计学意义[3]。

6 年龄、性别对与有合并症CML患者的影响

在老年男性患者中，可能由于自身健康状况不佳等原因，合并症与预后的关联不大，但对年轻患者，有合并症的CML患者预后较差。Mohammadi等[19]研究了1000例CML患者，其中350例有合并症，发现70-89岁CML男性患者在诊断后的5年内死于其他原因的比例大于死于疾病本身，而与是否有合并症无关；在60-69岁的CML男性中，合并症患者死亡率显著高于无合并症者。然而，在CML女性患者中，仅在＞80岁组，死亡率与合并症存在关联，有合并症患者因CML特异性死亡的可能性更高，合并症与70-79岁的女性发生CML特异性死亡无关从该研究中发现，合并症对疾病的影响因年龄，性别而异，在高龄患者中，女性比男性对合并症的影响更大。

7 合并症对CML缓解及进展的影响

研究发现，虽然合并症会降低CML患者的总体生存，但合并症与CML患者经TKI治疗达到缓解状态所需的时间无关，合并症的存在对CML的缓解率以及进展至疾病的晚期并没有很大的影响，有合并症的CML患者服用TKI治疗仍受益匪浅。Saussele等[2]进行的1519例CML患者的随机试验中，511 例有合并症，CCI为 2、3-4、5-6 和≥7 分的CML患者达完全细胞遗传学反应（CCyR）中位时间分别为12.9、12.6、13.8和13.1个月，主要分子学反应（MMR）中位时间分别为 17.6、15.8、15.7 和 19.6个月，深度分子反应（DMR）中位时间分别为4.5、4.3、5.0和7.0年，发现 CCI得分与 CML患者达CCyR、MMR、DMR时间上无统计学差异。合并症与CML患者进入进展期后死亡或是在慢性期死亡的概率无关。合并症在CCI=2分组中，CML患者进展至加速期或急变期后死亡有16例，无进展而死亡有13例；在CCI=3分组中，分别为29例和23例。在CCI=5或6分组中，分别有10例和33例；在CCI＞7分组中，分别有9例和33例，结果上无统计学差异[2]。

8 有合并症的慢粒患者的不良事件

8.1 心血管不良事件 尼洛替尼和达沙替尼发生血管性不良事件的风险较高，心血管不良事件又是影响CML患者预后不良极其重要的因素。因此，需要及时行心血管风险评估，在必要时治疗相关疾病。对于TKI治疗的CML患者，主要通过“ABCDE”原则[20]管理心血管不良事件风险：A表示认识心血管疾病症状和体征，抗血小板治疗，通过测量踝臂指数来评估周围动脉疾病；B表示控制血压；C表示戒烟并定期检测胆固醇；D表示定期监测血糖，并控制饮食和体质量；E表示锻炼。

8.2 肝功能异常 存在肝功能异常引起的3级毒性反应时可以暂停治疗，一般7周左右肝功能可恢复，毒性反应降低至2级以下后再以较低剂量开始治疗或换一种TKI治疗。当出现4级毒性反应时应换另一种TKI，不同TKI不交叉耐药。在一些肝衰竭患者中，可以用糖皮质激素快速恢复肝功能，或者进行肝移植[21]。

8.3 钙磷代谢异常 在伊马替尼和尼洛替尼治疗前和治疗时的3个月内，每个月都应检测血清钙磷水平，之后每3-6个月检测1次。出现低血磷和低血钙时应及时对症处理。维生素D缺乏症会影响钙的吸收，故需及时纠正补充维生素D[21]。

8.4 血糖异常 使用TKI的患者可能存在1型或2型糖尿病患者，有合并低血糖的可能。高血糖发生率在5%-40%，但严重程度较轻。出现血糖异常时可能需要调整或中断治疗。当TKI治疗的TCML患者合并糖尿病时推荐使用二甲双胍，使HbA1c控制在＜8%，尤其在使用尼洛替尼时，应全程血糖监测，并且给予血糖相关知识的教育。在高血糖患者中，每3个月检测一次HbA1c，每4周检测一次葡萄糖。在非糖尿病患者中，在第一个月内每2周评估一次空腹静脉葡萄糖，在TKI治疗期间每月评估一次[24]。TKI治疗后血糖和HbA1c得到改善，部分患者减少了控制血糖药物的剂量甚至无需再治疗，具体机制尚不清楚。

8.5 血脂异常 在TKI治疗前应进行胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯的评估。在TKI治疗期间，开始每3个月进行血脂评估，之后每6个月评估一次。在停止TKI治疗时，也应停止降脂治疗[22]。部分伊马替尼治疗的患者血脂状况有了改善，具体机制不清，但提示在合并血脂异常的CML患者中伊马替尼是一个不错的选择。

8.6 骨髓抑制 不同TKI引起骨髓抑制程度不同，CML的不同阶段所处理的方式也不同。对于慢性期患者，在发生3-4级血细胞减少时应暂停用药，之后以低剂量开始直至正常剂量，也可选择另一种TKI治疗。对于加速或急变期患者，出现持续性血细胞减少时需重新骨髓穿刺评估病情[21]。

8.7 胸腔积液 TKI的治疗药物中主要是达沙替尼会引起胸腔积液，大多为轻度或中度，主要症状有呼吸困难、咳嗽和胸闷，患者的运动耐力会减低。对于无症状的轻度胸腔积液患者应每6个月做胸部X线检查。对于有症状的轻度胸腔积液可以考虑暂停治疗，当症状缓解可以减少剂量继续治疗，必要时可以使用利尿剂和糖皮质激素。对于中重度胸腔积液，可以考虑暂停治疗，待症状缓解后再降低剂量继续治疗，必要时可以考虑胸腔穿刺术。

9 结论

TKI使绝大多数CML患者进入慢性期，获得了长期无病生存，但是合并症的存在增加了患者不良事件发生的风险，影响患者的生活质量，并造成极大的经济负担。故临床上需及时识别诊断、有效管理和治疗合并症。