25羟维生素D对幽门螺杆菌感染患者根治率的影响

赵瀚东 杨小平 赵 鑫 赵新艳 高 鹏 詹 丽

幽门螺杆菌(helicobacter pylori，Hp)是一种革兰阴性、微嗜氧、螺旋型的微生物。寄生于人体的胃内，主要是胃窦部[1]。我国目前Hp的感染率高达40%～60%[2]。其主要是经口传播[3]。Hp除了可引起消化性溃疡等消化系统疾病外，一些非胃部疾病的发生也与其有关，如冠状动脉粥样硬化性疾病、阿尔茨海默病、缺铁性贫血等。目前我国主要采用四联方案(两种抗生素+铋剂+PPI)根除Hp，但由于抗生素的耐药性增加，对Hp的根除效果也产生了一定影响[4]。因此探讨Hp根除失败的影响因素，寻求提升Hp根除率的有效办法至关重要。

25羟维生素D是人体内维生素D水平的主要表现形式。维生素D是一种重要的多效性甾体激素，其在钙和骨稳态调节中发挥了重要作用，也具有免疫调节、抗炎和抗纤维化特性，同时还参与了调节细胞增殖和分化[5]。研究表明，维生素D有助于增强单核细胞和巨噬细胞的活性，补充维生素可能会提升全身的抗菌能力[6]。也有研究表明维生素D可以促进溶酶体的降解功能，从而驱使幽门螺杆菌通过自身溶酶体途径消除，可见维生素D对人体发挥着重要作用，本文就25羟维生素D对幽门螺杆菌感染患者根治率的影响进行探讨，以期改善Hp的根除效果。

对象与方法

1.研究对象及分组：选取2020年3～12月在甘肃省人民医院就诊的Hp感染的消化性溃疡或慢性胃炎患者134例。其中女性72例，男性62例，患者年龄18～65岁，平均年龄为46.7±11.5岁。在行Hp根除前对所有患者行25羟维生素D、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的测定同时记录患者的性别、年龄、体重指数(BMI)、疾病类别、吸烟、饮酒、牙周疾病、足量足疗程、学历、居住地、工作环境、分餐指标。最终将134例Hp检测阳性的患者纳入四联根除方案。治疗两周后，将停药4周的14C呼气试验复查结果分为根除成功组(n=99)和失败组(n=35)。比较两组上述指标的差异。此研究由甘肃省人民医院医学伦理学委员会审查，所有患者均签署了知情同意书。

2.25羟维生素D分组标准：依据文献报道25羟维生素D水平以20ng/ml作为切入点，分为25羟维生素D≥20ng/ml和<20ng/ml两组[7]。

3.排除标准：①曾行Hp根除治疗者；②有严重的心脏、肝脏、肾脏疾病；③有恶性肿瘤者；④有糖尿病、代谢综合征者；⑤有骨质疏松或每天补充钙剂、维生素D制剂者；⑥近4周内使用过抗生素、铋剂、以及抑制胃酸分泌的药物；⑦妊娠期或哺乳期妇女。

4.检测方法：(1)25羟维生素D检测方法：采取患者肘静脉血3ml(晨起空腹)，用3000r/min，离心10min，吸取上层血清，检测患者血清25羟维生素D水平(化学发光微粒子免疫检测法)，试剂盒购自雅培爱尔兰诊断公司，所用仪器为全自动免疫分析仪(美国Abbott公司)。(2)Hp的检测方法：采用14C检测试剂盒，尿素14C胶囊，呼吸卡和检测设备(深圳中核海威生物技术有限公司)对入组患者进行Hp检测。结果判读以Hp检测值(DPM)≥100dpm/mmolCO2即可认为Hp阳性。(3)临床指标的检测：所有患者于晨起空腹采取肘静脉血3ml，采用全自动生物化学检测仪器检测ALT、AST、TC、TG、HDL-C、LDL-C水平。(4)电子胃镜检查：电子胃镜检查由经验丰富的内镜医生操作，所用电子胃镜为日本PENTAX EG29-i10。慢性胃炎或消化性溃疡的诊断依据我国相关指南诊断标准[8]。

5.根除方案：四联根除方案详见表1。

表1 四联根除方案

结 果

134例Hp感染的消化性溃疡或慢性胃炎患者，再次检查14C呼气试验，结果显示，Hp根除成功的有99例，失败的有35例，根除率为73.8%。两组在25羟基维生素D水平，足量足疗程和分餐指标比较，差异有统计学意义(P<0.05)。在性别、年龄、体重指数(BMI)、疾病类别、吸烟、饮酒、牙周疾病、学历、居住地和工作环境指标比较，差异无统计学意义(P>0.05，表2)。

表2 根除成功组与失败组一般资料比较[n(%)]

成功组与失败组ALT、AST、TC、TG、HDL-C、LDL-C比较，差异均无统计学意义(P>0.05，表3)。

比较不同水平25羟维生素D的Hp根除率，结果显示，25羟维生素D≥20ng/ml的Hp根除率显著高于25羟维生素D<20ng/ml的Hp根除率(84.3% vs 67.4%，χ2=4.644，P=0.03，表4)。

表4 不同25维生素D水平对Hp根除率的影响

Hp根除影响因素的多因素Logistic回归分析显示，未分餐饮食、血清25羟维生素D<20ng/ml是影响Hp根除的危险因素(OR值分别为3.18、2.75，P<0.05，表5)。

表5 Hp根除影响因素的多因素Logistics回归分析

讨 论

幽门螺杆菌感染是一种常见的慢性感染性疾病，全球已有一半人被感染，而我国的Hp感染率也达到了40%～60%，研究表明，诸多疾病的发生都与Hp感染相关[2,10]。目前针对Hp的治疗，主要是含铋剂的四联疗法，但由于Hp对抗生素的耐药性增加，Hp根除率降低问题日益严重[11]。除此之外，Hp菌株本身因素、宿主因素、环境因素、不同疾病类型以及不同治疗方案等也会影响Hp的根除效果。本文就影响Hp根除的因素进行探讨，加以总结，以便为提升Hp根除率提供参考价值。研究表明，维生素D的作用具有多效性，不仅参与了人体内钙磷代谢，还多种疾病相关，如老年原发性高血压靶器官损害、儿童反复呼吸道感染等[12，13]。近年来，研究表明维生素D还与Hp密切相关，适当补充维生素D有可能会提升Hp的根除率。

维生素D缺乏是全球性问题，我国人群中普遍存在维生素D缺乏症，尤其以老年人、孕妇、日光暴露不足的人群为主[14，15]。研究显示，25羟维生素D水平以20ng/ml为切入点，那么本研究纳入的134例患者中血清25羟维生素D水平D<20ng/ml占61.9%，而≥20ng/ml只占到了38.1%，本研究人群中超过一半人的维生素D水平都处于较低状态，且较低状态的25羟维生素D水平其Hp的根除率也显著降低[7]。这也与大部分研究的结论相符。因此，我国人群中维生素D缺乏问题值得关注，作为临床医生，要做好指导以及健康宣传教育，尤其是维生素D易缺乏人群，这样才能避免因维生素D缺乏而引起的一系列疾病。

国外开展的一项纳入254例患者的横断面研究显示，Hp阳性组中的维生素D缺乏(<20ng/ml)的患者多于Hp阴性组(86% vs 67.3%，P=0.014)，且在多因素Logistics回归分析中，维生素D缺乏与幽门螺杆菌感染的概率增加相关(OR=3.02, 95% CI：1.19～7.69,P=0.020)[16]。我国开展的一项多中心、横断面研究中显示，在纳入的496例患者中，以血清25羟维生素D水平为10ng/ml临界点，Hp阳性组血清维生素D水平显著低于Hp阴性组(17.0±6.9ng/ml vs 19.2±8.0ng/ml,P=0.000)，提示低水平的维生素D可能不利于Hp的根除，对于Hp反复根除失败的患者，筛查原因时应检测血清维生素D水平[17]。

Yang等[18]开展的Meta分析表明,Hp阳性患者的平均25羟维生素D水平低于Hp阴性患者，表明维生素D是种保护因子。对于维生素D是如何发挥抗Hp作用的。Guo等[19]研究表明，Hp感染时胃黏膜上皮中维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)的表达上调，维生素D通过其受体发挥对Hp的抗菌作用，从而使宿主免受Hp感染。维生素D还可以调节杀菌物质抗菌肽和β防御素的表达，在维生素D缺乏的状态下，抗菌肽和β防御素的功能无法有效发挥，从而使它们对Hp的抗菌能力减弱[20]。也有研究表明，维生素D的分解产物VDP1相比其他细菌而言，对Hp具有独特的抗菌作用[21]。以上研究均表明当维生素D缺乏时，对Hp的根除效果会产生影响。本研究的结论也与以上相符，但本研究为单中心研究，研究时段较短存在样本量不足，这也是本研究的不足之处。

幽门螺杆菌的感染呈家庭式分布，家族成员之间可通过共用餐具等相互传播[22]。我国Hp感染率居高不下和我们的生活习惯密不可分。提倡分餐饮食可以从源头减少Hp的交互传播。本研究显示分餐饮食组与未分餐饮食组Hp清除率之间有明显差异(P<0.05)。Logistics回归分析未分餐饮食是影响Hp根除的危险因素(OR=3.18，95% CI：1.23～8.24)。研究表明，消化性溃疡患者的Hp根除率高于慢性胃炎，其机制可能与二者所感染的Hp菌株类型不同有关[23]。超重或者肥胖者Hp根除率低于正常体重者，可能与肥胖患者的脂肪含量较高，影响药物的吸收相关[24]。关于性别、年龄不同以及吸烟、饮酒是否会影响Hp的根除效果，文献报道的结论不尽相同。分析原因可能与国内外研究的样本量、用药方案以及患者个体差异有关。

本研究显示，成功组与失败组患者的年龄、性别、体重指数、吸烟、饮酒、疾病类别、牙周疾病、学历、居住地、工作环境、ALT、AST、TC、TG、HDL-C、LDL-C指标对Hp根除率的影响差异均无统计学意义。这可能与本研究的样本量较少以及患者地域分布不同有关。故还需要更多大样本、多中心的研究去验证。此外，笔者只进行了临床研究，对可能影响Hp根除的其他因素如是否存在耐药菌株对结果的干扰未予排除，这需要进一步的基础研究予以验证。

综上所述，血清25羟维生素D<20ng/ml、未分餐饮食是影响Hp根除的危险因素，临床工作中对于Hp根除失败患者应考虑维生素D缺乏以及共用餐具对其根除效果的影响，同时应做好健康宣传教育和指导，养成分餐饮食的良好生活习惯。对于补充维生素D是否会提升Hp的根除率，国内尚未见文献报道，这还需要开展多中心、大样本量的研究予以进一步证实，从而更好地指导临床。