血浆FIB水平与特发性膜性肾病患者肾功能进展的相关性分析

俞 晶 丁国华

膜性肾病(membranous nephropathy,MN)是成人肾病综合征(nephroticsyndrome,NS)的常见病理类型之一，病理表现以肾小球上皮下免疫复合物沉积和基膜增厚为主要特征，其中排除身免疫病、恶性肿瘤、感染及药物等继发因素，病因不明的MN称为特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)。近年来，我国IMN的发生率呈逐年增长趋势，研究显示，IMN为发生率增长最快的原发性肾小球疾病，约为27.8%，成为仅次于IgA肾病的高发病理类型，也成为导致终末期肾脏病(end stage renal disease，ESRD)的另一重要病因[1]。

纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)是一种由肝脏合成的具有凝血功能的糖基化蛋白。IMN患者大多表现为NS，高血浆FIB水平是NS患者高凝状态的重要特征，也是NS患者病情反复、迁延不愈的重要因素之一。Wang等[2]研究发现，尿纤维蛋白原可以作为慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)的预测因子，也有研究表明血浆FIB水平与肾病患者肾脏损害密切相关[3]。目前尚未见血浆FIB水平与IMN相关关系的研究，本研究以IMN患者为研究对象，旨在讨论血浆FIB水平与IMN患者肾功能进展的关系，为IMN患者预后评估及治疗方案提供一定依据。

对象与方法

1.研究对象：回顾性分析2017年1月1日～2020年12月30日于武汉大学人民医院肾内科确诊为特发性膜性肾病(IMN)的患者221例，其中男性145例(65.6%)，女性76例(34.4%)，中位年龄55岁，纳入标准：①于笔者医院行经皮肾穿刺病理活检确诊为IMN；②年龄>18岁。排除标准：①由系统性自身免疫性疾病、感染性疾病、药物等导致的继发性膜性肾病；②合并有其他类型的肾脏病；③住院前有华法林等影响凝血功能药物使用史，或原有凝血功能异常疾病；④近1个月合并创伤、手术或有长期卧床史；⑤临床或病理资料不完整。

2.临床资料：收集患者肾活检住院时的病历资料。(1)一般资料：包括年龄、性别、高血压等情况。(2)实验室指标：收集患者入院后第1天空腹血液学指标，包括血红蛋白(hemoglobin,Hb)、血小板计数(platelets,PLT)、纤维蛋白原(FIB)、D二聚体(D-dimer,D-D)、前白蛋白(prealbumin,PA)、总蛋白(total protein,TP)、白蛋白(albumin，ALB)、尿素(URE)、血肌酐(creatinine,Cr)、血尿酸(uric acid,UA)、补体(complement,Clq)、总胆固醇(total cholesterol，TCh)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、超敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、预估肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、尿液检查指标24h尿蛋白定量(UTP)以及血IgG、IgM、IgE、IgA抗体。(3)病理指标：患者肾组织均进行光镜、免疫荧光及电镜检查，光镜收集肾小球节段硬化、球性硬化、肾小管萎缩及间质纤维化、系膜增生、新月体形成、小动脉损伤情况，免疫荧光收集IgG、IgM、IgA抗体与补体C3沉积的荧光强度。高血压定义：收缩压≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa)和(或)舒张压≥90mmHg。高尿酸血症定义为:男性≥420μmol/L，女性≥360μmol/L。

3.分组：依据eGFR将纳入患者分为两组，即肾功能正常组[eGFR≥90ml/(min·1.73m2)]和肾功能下降组[eGFR<90ml/(min·1.73m2)]；依据FIB将纳入患者分为两组，即FIB正常组(FIB≤4g/L)和FIB升高组(FIB>4g/L)。

结 果

1.肾功能正常组与肾功能下降组一般情况及临床资料比较：本研究肾功能正常组160例(72.4%)，肾功能下降组61例(27.6%)。不同肾功能分组患者性别、PLT、PA、Clq、TCh、TG、HDL-C、LDL-C、血IgG抗体、血IgE抗体、UTP比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。肾功能下降组年龄、高血压患病率、FIB、D-D、BUN、UA、hs-CRP高于肾功能正常组，Hb、ALB低于肾功能正常组，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表1。

2.肾功能正常组与肾功能下降组病理资料比较：两组患者肾小球节段硬化、球性硬化、小动脉损伤、系膜增生、新月体形成、IgG沉积、IgA沉积、IgM沉积、C3沉积比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；两组患者间肾小管萎缩及间质纤维化比较，肾功能下降组患者的肾小管萎缩及间质纤维化比例高于肾功能正常组，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

表2 不同肾功能分组病理资料比较[n(%)]

3.IMN患者肾功能下降的相关危险因素分析：以肾功能为因变量，以表1、表2中差异有统计学意义的变量为自变量进行单因素Logistic回归分析，其中高血压、高尿酸血症、肾小管萎缩及间质纤维化为分类变量，结果提示年龄、高血压、高尿酸血症、D-D、Hb、ALB、BUN、UA、hs-CRP、肾小管萎缩及间质纤维化为肾功能下降相关危险因素(P<0.05)，上述指标进行多因素Logistics回归分析，结果提示年龄、高尿酸血症、FIB、Hb、BUN、肾小管萎缩及间质纤维化为IMN患者肾功能下降的独立危险因素，详见表3。以eGFR60ml/(min·1.73m2)为临界值进行多因素Logistics回归分析，结果提示FIB、Hb、BUN为IMN患者肾功能进一步下降的独立危险因素，详见表4。

表3 肾功能下降[eGFR<90ml/(min·1.73m2)]的多因素Logistics回归分析

表4 肾功能下降[eGFR<60ml/(min·1.73m2)]的多因素Logistics回归分析

4.FIB升高组与FIB正常组组间资料比较：FIB升高组年龄、高血压患病率、D-D、PLT、Cr、Clq、Tch、TG、LDL-C、hs-CRP、UTP均高于FIB正常组，ALB、eGFR均低于FIB正常组，差异有统计学意义(P<0.05)，其他资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表5。

5.血浆FIB水平与各指标的相关性：血浆FIB水平与年龄、D-D、PLT、PA、Cr、Clq、Tch、TG、LDL-C、hs-CRP、UTP呈正相关，与TP、ALB、eGFR呈负相关，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表6。

表6 血浆FIB水平与各指标的相关性

讨 论

IMN以大量蛋白尿为主要临床表现，约80%表现为NS，发病高峰年龄约40～60岁，男女性别比例约为2∶1。关于IMN的预后，尽管约30%的患者可出现自发缓解，部分患者病情反复、迁延不愈，但仍有约40%～60% 的患者在5～20年间逐渐进展为终末期肾病，进一步加重了CKD患者的社会经济负担[4,5]。因此，探究IMN患者肾功能进展相关危险因素，寻找预测IMN患者预后指标显得尤为重要。关于IMN患者肾功能进展及预后的相关危险因素，不同的研究得出的结论有一定差异。Zuo等[6]研究认为，活检时eGFR降低和慢性肾小管间质病变是IMN患者进入ESRD的独立危险因素。而Zhang等[7]研究认为，年龄≥60岁、血清白蛋白浓度低和严重的肾小管间质损伤是IMN患者发生ESRD的独立危险因素。Ponticelli[4]研究显示，男性、高龄、高血压、初始血肌酐水平升高及大量蛋白尿是临床导致IMN 预后较差的独立危险因素。关于病理指标，很多研究者认为，肾小管间质病变(包括肾小管萎缩及间质纤维化、间质炎性细胞浸润)、肾小球节段硬化与IMN患者肾功能进展及预后密切相关[8～10]。也有研究表明，高尿酸血症是CKD进展的独立危险因素[11]。本研究对笔者医院的221例IMN患者做回顾性分析，以eGFR<90ml/(min·1.73m2)为标准进行分组,分析发现肾活检时高龄、高血浆FIB水平、低血红蛋白水平、高尿素氮水平、高尿酸血症、肾小管萎缩及间质纤维化是IMN患者肾功能进展的独立危险因素，进一步研究以eGFR<60ml/(min·1.73m2)为标准进行分组，结果提示高血浆FIB水平、低血红蛋白水平、高尿素氮水平是肾功能重度下降的独立危险因素。

血浆FIB是纤维蛋白的前体，由肝脏产生，在凝血的最后阶段起作用，在血液凝固过程中，可溶性纤维蛋白原转变为不溶性纤维蛋白，而且这也是决定血小板聚集性和血液黏度的重要因素之一。有研究表明，CKD患者出现凝块形成延迟引起的凝块障碍，最终导致凝块强度增加，凝块破裂减少，凝块强度的升高是由CKD患者中FIB水平的升高所介导的[12]。肾病综合征患者存在凝血及纤溶系统失衡，存在不同程度高凝状态，容易导致血栓形成与血栓栓塞等并发症，由于肾小球局部凝血障碍及纤维素沉淀，促进肾小球进行性损伤，从而影响治疗效果和预后[13]。有研究发现，FIB可以通过Toll样受体4-p38丝裂原活化蛋白激酶-NF-κBp65信号通路在体外破坏肌动蛋白细胞骨架并诱导足细胞凋亡[14]。在NS患者中，FIB也与血管内皮功能及炎性反应密切相关[15]。此外，FIB也被证明能刺激培养的足细胞分泌一些趋化因子和细胞因子[16]。Sorensen等[17]研究发现，FIB减少与成纤维细胞增殖显著减少有关，FIB通过活化肾脏内成纤维细胞增殖来促进肾纤维化，肾组织中FIB沉积增加可促进肾小管间质纤维化。

IMN患者大多表现为NS，有研究表明，NS患者高凝状态、血栓形成、肾小球进行性硬化与血浆FIB水平有关[18]。Zhang等[19]对672例原发性IgA肾病患者研究发现，血浆FIB水平较高的患者的血清肌酐、24h尿蛋白和血压显著高于血浆FIB水平低的患者。Kalaitzidis等[20]以CKD1～2期非糖尿病患者为研究对象，发现与中度白蛋白尿(<300mg/d)患者比较，重度白蛋白尿(≥300mg/d)患者的血浆FIB水平显著升高。此外，有研究表明，血浆FIB水平与CKD3～4期患者肾功能下降有关[21]。本研究发现，合并高血浆FIB水平的IMN患者中有更高的血脂水平以及更严重的肾功能损害，提示血浆FIB水平可以为IMN患者评估预后及治疗方案提供依据。

本研究存在以下不足之处：(1)由于样本量相对不足，重度肾功能不全IMN患者较少，本研究并未按CKD分期细化肾功能分组，需进一步完善中重度肾功能不全IMN患者研究。(2)本研究为横断面研究，缺乏长期随访资料，研究结果存在一定局限性。

综上所述，本研究结果提示血浆纤维蛋白原水平与IMN患者肾功能下降相关，高血浆纤维蛋白原水平是IMN患者肾功能进展的独立危险因素，当血浆纤维蛋白原升高时，及时干预治疗可能会促进疾病缓解和延缓肾功能损害。