地中海贫血合并烟雾综合征1例并文献复习

黄梦霞，廖宝

1 病例介绍

患者女性，壮族，31岁，因“反复头晕、头痛1个月，再发4天”于2019年8月10日入院。1个月前患者无明显诱因出现持续性头晕、头痛，头晕呈昏沉感，无视物旋转，伴恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，无畏光、畏声等。于当地医院住院治疗，诊治经过不详，症状无好转，出现端坐呼吸、胸闷、心悸症状，并出现寒战、发热（体温未测），无咳嗽、咳痰，无牙龈出血、腹痛等，为进一步诊治于2019年7月7日至本院血液科住院治疗，诊断为：①左侧放射冠区陈旧性多发性脑梗死；②β-地中海贫血；③继发性血小板增多症；④血管性头痛；⑤多发性脑血管重度狭窄。治疗经过：予输血纠正贫血（去白添加剂红细胞4 U）、阿司匹林（100 mg 1次/日）抗血小板聚集、阿托伐他汀钙片（20 mg 1次/日）稳定斑块及对症治疗，头晕、头痛症状好转出院。4 d前上述症状再发，以左侧颞部疼痛明显，呈跳痛，时重时轻，无恶心、呕吐，无肢体偏瘫、麻木等，为进一步诊治入住本院神经内科。

既往史：4岁时因“贫血”在当地县人民医院行脾切除术，此后有多次“输血”史，具体诊疗经过不详。2018年在本院血液科诊断为β-地中海贫血、脾切除术后继发性白细胞和血小板增多症。β-地中海贫血基因型分析：17M/βEM（双突变杂合子）。

家族史：其弟患地中海贫血，患者家族未行家族基因筛查及调查。

入院查体：神志清醒，精神一般，贫血貌，心肺腹未见异常，睡眠、饮食一般，大小便正常，体重无明显变化。专科查体：神清，言语流利，问答切题，高级智能活动正常，双侧眼球运动正常，无眼震，瞳孔对光反射灵敏，左侧鼻唇沟变浅，口角右歪，伸舌偏左，咽反射存在，余颅神经检查未见异常，四肢肌肉无萎缩，无不自主性震颤，四肢肌张力、肌力正常，双侧腱反射正常，病理反射未引出，深浅感觉检查正常，脑膜刺激征阴性。

实验室检查：白细胞9.1×109/L，红细胞3.54×1012/L，血红蛋白69 g/L，血小板367×109/L。肝功能、肾功能、甲状腺功能、电解质、心肌酶、空腹血糖、糖化血红蛋白、促甲状腺激素受体抗体、肿瘤标志物未见明显异常。输血前四项均阴性。

头颅CT（2019-07-07）：左侧放射冠区多发性脑梗死。头颈动脉CTA（2019-07-11）：左侧颈内动脉虹吸部呈重度狭窄、闭塞，周围可见毛细血管丛，两侧大脑前动脉、左侧大脑中动脉弥漫性重度狭窄。DSA（2019-08-12）：①左侧颈内动脉虹吸段后交通动脉以远完全闭塞；②侧支循环形成；③右侧胚胎型大脑后动脉（图1）。

图1 地中海贫血合并烟雾综合征病例DSA检查结果

诊断：

烟雾综合征

多发性脑梗死

β-地中海贫血

诊疗经过：给予抗血小板聚集（阿司匹林100 mg 1次/日）及对症支持等，患者头晕、头痛症状好转。患者住院6 d后出院，出院查体：神清，贫血貌，言语流利，四肢肢体肌力5级。1年随访：仍在服用阿司匹林，未发现卒中复发和病情进展。

2 讨论

β-地中海贫血是基因缺陷导致正常β-珠蛋白链合成减少或缺乏、异常珠蛋白合成增加、红细胞寿命缩短的一种遗传性溶血性贫血[1]。血栓栓塞事件是地中海贫血的并发症之一，其危险因素包括血栓形成事件家族史、脾切除术后、严重贫血、年龄＞35岁和血清铁蛋白水平≥1000 mg/L[2-3]。该病例基础疾病为β-地中海贫血，既往有脾切除术及多次输血史，实验室检查提示外周血白细胞、血小板增多，属于血栓性事件的高危个体。然而，导致该患者缺血性卒中事件的直接病因，可能并非血栓栓塞，因为DSA检查发现，患者左侧颈内动脉末端闭塞，颅底异常血管网形成，提示存在烟雾综合征。

目前已有文献表明地中海贫血和烟雾综合征之间存在一定的相关性。1995年，首例地中海贫血合并烟雾综合征的报道是一名5岁的重度地中海贫血女孩，表现为反复脑梗死后出现偏侧痉挛和偏瘫，2年后出现失语和痉挛性截瘫[4]。2006年，Sanefuji等[5]报道了一名患中度地中海贫血的14岁日本女孩，在脾切除术后2年反复出现短暂性脑缺血发作，表现为右侧偏瘫或左侧轻瘫，头颅MRI检查显示双侧颈内动脉狭窄并烟雾状血管形成，严格口服阿司匹林和双嘧达莫8年，无脑梗死复发和血管病变进展。2019年，印度学者首次对地中海贫血与烟雾综合征的关系进行了系统性综述，发现地中海贫血患者诊断烟雾综合征的平均年龄为12.7岁，其中，约70%的病例以脑梗死起病，输血依赖和脾切除术均与烟雾综合征的发生无关[6]。

目前地中海贫血发生烟雾综合征的机制尚不清楚，慢性高凝状态可能参与其中。血小板功能异常，内皮细胞活化，导致凝血级联反应活化和凝血蛋白水平变化的红细胞膜异常均是地中海贫血患者高凝状态的危险因素[2，7]。此外，研究发现中重度β-地中海贫血患者的红细胞上存在一种称为磷脂酰丝氨酸的表面标志物，被认为是血栓活化和血小板聚集的催化剂[8]。由于脾切除术后的血小板增多症和高脂血症，脾切除术被认为是血栓栓塞事件的危险因素[9]。然而，根据印度学者的统计发现，脾切除术后地中海贫血患者发生烟雾综合征的比例仅为20%[6]。

烟雾病目前尚缺乏有效的治疗药物。针对卒中危险因素或合并疾病，使用血管扩张剂、抗血小板聚集药物及抗凝药物等可能是有益的，但需警惕相关的副作用，如长期服用阿司匹林等抗血小板聚集药物可能导致缺血型烟雾病向出血型转化[10]。直接血管重建手术、间接血管重建手术及联合手术是目前外科治疗的主要方法，但手术应在具有手术资质的大型医学中心进行，并严格把握手术指征和手术时机[10]。该病例近期发生脑梗死，故建议服用阿司匹林抗血小板聚集观察，患者服用了1年的阿司匹林未发现卒中复发和病情进展。