甲氧氯普胺预防围术期恶心呕吐的应用进展

许梦君, 阎文军

(甘肃中医药大学第一临床医学院(甘肃省人民医院)麻醉科, 甘肃 兰州 730000)

术后恶心呕吐(postoperative nausea and vomiting, PONV)是手术后2种常见的不良反应, 普通外科手术患者发生率约30%, 具有高危因素的患者发生率可达80%[1]。 PONV可明显降低患者术后恢复质量, 包括脱水伴电解质紊乱、出血和食管撕裂, 延长PACU室停留时间[2], 造成医疗资源消耗, 增加患者的财务负担。 甲氧氯普胺是中枢和外周多巴胺D2受体拮抗剂, 被美国FDA批准用于增加患者胃动力以治疗胃食管反流病或糖尿病性胃轻瘫患者的恶心和呕吐[3], 以及化疗患者的恶心呕吐[4-5], 且可以减少PONV的发生。 2020年8月《第四版术后恶心呕吐管理指南》指出, 关于PONV预防和治疗用药均应纳入PONV的管理中, 但防治方法仍无定论。 本文通过对甲氧氯普胺的作用机制、临床应用及围术期其他麻醉药物使用方面加以综述, 为预防PONV提供临床参考。

1 PONV的发生机制

恶心和呕吐的具体机制尚不明确。 目前认为, 呕吐中枢位于延髓外侧网状结构的背外侧缘, 术后各种刺激通过传入呕吐中枢, 传出的神经冲动经迷走神经作用于呕吐效应器产生典型的呕吐反射。

1.1 神经传导引起PONV

目前研究认为4条神经传导通路经直接投射至后脑中的孤束核引起呕吐。 (1)内脏感受器：机械感受刺激, 如胃肠扩张、炎症损伤和化学物质刺激, 如内毒素、抗生素引起肠道内环境改变, 胃肠道中的外分泌细胞受迷走神经支配, 可在血液中释放化学物质, 从而刺激中枢产生呕吐反应； (2)内耳前庭迷路: 内耳中的运动传入神经刺激前庭核产生呕吐； (3)脑干内CRTZ: 血液或脑脊液内的毒素变化、麻醉性镇痛药等刺激化学极后区化学感受器触发带, 通过传入神经至孤束核, 经孤束核传到脑干基底部, 通过传出通路产生呕吐反射, 传到中脑、前脑产生恶心感觉； (4)前脑高级中枢: 前脑的额叶杏仁体、岛叶皮质也可以发出若干条下行传导通路, 产生精神相关的呕吐发射, 如视觉、味觉、嗅觉、疼痛、低血压、缺氧等。

1.2 药物、神经递质和受体引起PONV

1.2.1 术后阿片类镇痛药 阿片类镇痛药会对呕吐产生双重作用。 低浓度的阿片类镇痛药通过作用位于极后区μ受体, 产生呕吐作用。 而高浓度的阿片类镇痛药则可通过血脑屏障, 作用于孤束核μ受体则可产生止吐作用。 且患者在术后使用阿片类药物控制疼痛, 则会以剂量依赖的方式增加PONV的风险, 并且这种作用可能持续下去。 此外, 阿片类药物也通过减少胃排空、肠运动、胃肠蠕动和分泌影响胃肠道力学, 影响患者发生PONV的风险[6]。

1.2.2 吸入麻醉药 吸入麻醉药的标准衡量标准是MAC, 即50%受试者对有害性刺激产生抑制反应的最低肺泡浓度。 大型队列研究的多变量分析表明, 使用吸入麻醉药和N2O是PONV发病率增加的重要独立因素[7-8]。 王晓宁等[9]对接受妇科腹腔镜手术患者的研究表明, 七氟醚吸入麻醉联合右美托咪定可减少七氟醚用量, 降低PONV发生。 有研究表明, 吸入麻醉药可增强γ-氨基丁酸和甘氨酸受体的功能, 几种氟类麻醉药的不稳定同系物会影响不同分子位点, 可能通过影响神经传导通路介导PONV发生[10]。 吸入麻醉药对PONV的影响表现出剂量依赖性, 并在术后2～6 h内尤为显著[7]。

1.2.3 神经靶点 (1)5-HT受体、D2受体、NK1受体、H1受体和M3/5受体。 CTZ 包括 5-HT受体、D2受体、阿片受体、胆碱能受体等, CTZ 通过神经投射到呕吐中枢而产生呕吐[11]。 药物通过作用抑制受体活性防治PONV发生。 5-HT3受体拮抗剂作为管理PONV一线止吐药, 作用于CTZ和周围迷走神经的5-HT3受体。 抗胆碱能药主要抑制M胆碱能受体, 抑制乙酰胆碱的释放。 抗组胺药和抗胆碱能药作用于呕吐中枢。 丁酰苯类、吩噻嗪类和NK-1受体拮抗剂作用于CTZ; (2)胃肠道迷走神经。 胃肠道发生炎症反应, 局部释放的P物质、5-HT等介质刺激迷走神经产生神经冲动传至至孤束核引起恶心和呕吐[12]。

2 PONV的诱发因素

成人PONV的4个独立风险因素为：女性、PONV病史和/或晕动史、不吸烟状况和年龄<50岁[13]。 极端年龄似乎是PONV的保护因素； 烟草可能会降低PONV的发生风险。

某些类型的手术可能与PONV风险增加有关, 包括腹腔镜[14]、减肥[15-16]、妇科手术[17]和胆囊切除术[18]。 Loughlin等[19]研究表明, 结肠直肠手术后阿片类药物使用可增加术后2 d内PONV的发生风险, 推迟术后进食时间、延长住院时间。 近年来, 偏头痛被证明也是PONV的一个重要风险因素[20]。

3 甲氧氯普胺防治PONV的机制

甲氧氯普胺为多巴胺受体(D2)抑制剂, 具有止吐作用。 也有5-HT4受体激动效应, 同时对5-HT3受体有轻度抑制作用[21]。 甲氧氯普胺防治PONV的作用机制有3点：(1)作用于延髓催吐化学感受区(CTZ)中的D2受体, 抑制D2受体, 提高CTZ的阈值, 产生中枢性止吐作用； (2)内脏传入神经通过胃肠道系统传输到CTZ后端区域的呕吐中枢, 甲氧氯普胺通过降低内脏传入神经的敏感性来实现这一目的； (3)甲氧氯普胺主要作用在上消化道系统,促进胃和空肠的运动； 提高静息状态胃肠道括约肌的张力和食管下段括约肌的张力, 同时增加食管收缩幅度, 通过使食管下端压力增加, 加强食管和胃的蠕动, 阻滞胃—食管反流, 促进胃的排空。 还可以松弛幽门、十二指肠及空肠上部, 促进胃窦、胃体和小肠上部间的协调运动, 增强胃肠协调功能可间接加强甲氧氯普胺的止吐作用[22]。

4 甲氧氯普胺在PONV方面的临床应用

4.1 单一用药防治PONV疗效

关于甲氧氯普胺10 mg的止吐效果临床研究和报道呈现出不一致的结果。 Krobbuaban等[23]一项前瞻性、随机、双盲研究报道, 对382例妇科手术患者麻醉诱导前静脉注射甲氧氯普胺10 mg, 与昂丹司琼4 mg相比, 甲氧氯普胺预防妇科手术PONV的效果不优于昂丹司琼。 腰麻剖宫产术后比较氟比洛芬酯50 mg、甲氧氯普胺10 mg和氟哌利多1.25 mg治疗PONV的效果, 氟比洛芬酯比甲氧氯普胺或氟哌利多更能有效改善剖宫产术后恶心呕吐[24]。 但近来研究提示, 该药物优于安慰剂, 相当于或优于标准止吐药。 在神经外科手术麻醉诱导后分别给予0.9%氯化钠10 mL、昂丹司琼4 mg、甲氧氯普胺10 mg和氟哌利多2.5 mg, 与生理盐水组比较, 昂丹司琼组、甲氧氯普胺组和氟哌利多组均能明显地抑制神经外科手术后恶心呕吐的发生[25]。 在对60例行腹腔镜胆囊切除术的研究中, 麻醉诱导前静脉注射甲氧氯普胺 10 mg, 与昂丹司琼 4 mg相比, 2种药在预防PONV方面没有明显差异[26]。 在腹腔镜胆囊切除术的患者中, 手术结束前给予不同药物, 比较0.5 mL:5 mg氟哌啶醇、10 mg甲氧氯普胺、25 μg右美托咪定和生姜预防术后恶心呕吐的效果, 得到结论4种药物在预防术后恶心和呕吐方面没有显著差异[27]。 在对84例择期行剖宫产的研究中, 术前预防性给与甲氧氯普胺10 mg或苯海拉明50 mg预防PONV可达到同样的效果[28]。 Quaynor等[29]比较了甲氧氯普胺20 mg或昂丹司琼8 mg在122例全身麻醉下行腹腔镜胆囊切除术患者中的使用, 与昂丹司琼8 mg相比, 甲氧氯普胺20 mg能有效降低PONV的发生率, 且接受甲氧氯普胺治疗的患者镇痛效果更好。 Oliveira等[30]荟萃分析研究也得出了相同的结论, 全身麻醉下静脉注射甲氧氯普胺10 mg能有效预防PONV。

导致甲氧氯普胺10 mg剂量止吐效果差异的因素包括给药和麻醉诱导之间的时间间隔、术中阿片类药物用量、以及不同的外科手术类型。

4.2 联合用药防治PONV疗效

在对PONV的管理不断深入的过程中, 发现单独使用甲氧氯普胺一种药物降低PONV的发生率效果有限, 而联合2种甚至2种以上不同作用机制的止吐药可达到更加令人满意的的效果, 在预防比症状出现后开始治疗更有效。 在蛛网膜下腔阻滞下行子宫肌瘤切除术的研究中, 脊髓麻醉诱导前给予地塞米松 8 mg和甲氧氯普胺10 mg与单纯使用甲氧氯普胺10 mg或地塞米松8 mg相比, PONV发生率显著降低[31]。 在腹腔镜胆囊切除手术的研究中也得到了相似的结果, 麻醉诱导前给予甲氧氯普胺10 mg和地塞米松8 mg, 有更强的止吐效果[32]。 Wallenborn等[33]一项随机、双盲、多中心的研究中, 3140名患者在麻醉诱导前给予地塞米松8 mg, 同时分配至甲氧氯普胺不同剂量组, 与生理盐水和甲氧氯普胺10 mg相比, 甲氧氯普胺25 mg和甲氧氯普胺50 mg 剂量显著降低术后24 h PONV发生率。 且甲氧氯普胺锥体外系症状少见, 研究表明, 甲氧氯普胺10 mg发生率为0.4%, 剂量增至25 mg和50 mg时为0.8%[34]。

4.3 与穴位刺激结合防治PONV疗效

除了止吐药联合预防术后恶心呕吐, 研究表明, 足三里、内关穴和合谷穴经皮穴位刺激通过调节自主神经功能, 减低迷走神经兴奋, 降低PONV发生率[35]。 穴位注射甲氧氯普胺也可达到预防PONV的作用。 王晓霞等[36]研究表明, 与肌肉注射甲氧氯普胺比较, 双侧足三里穴位注射对术后恶心呕吐的治疗效果更好。 在对178例腹腔镜胆囊切除术的研究中, 针刺内关穴和静脉注射甲氧氯普胺对术后恶心呕吐的预防等效[37]。 姜娟芬[38]研究表明, 与单独肌内注射甲氧氯普胺比较, 联合内关穴, 足三里穴位点压按摩的中西医结合治疗效果更好。 经皮穴位电刺激是一种将西方经皮电神经刺激与中国传统针灸相结合的技术, 通过特定电极刺激特定穴位, 操作简单、安全无创, 有效预防PONV发生, 李建立等[39]研究表明, 不同穴位配伍的TEAS通过减少术后胃动素含量下降幅度预防PONV发生。 这一作用机制与甲氧氯普胺促进术后胃动素分泌一致, 协同抗巴胺受体(D2)的中枢止吐作用, 增强PONV的预防效果。 期待临床中更多经皮穴位电刺激与甲氧氯普胺联合的大样本、多中心研究, 进一步探索PONV的临床管理。

5 甲氧氯普胺在偏头痛方面的临床应用

急性偏头痛是一种常见的神经血管性疾病, 发作时可合并恶心、呕吐、畏光等症状。 研究报道甲氧氯普胺可以有效管理急性偏头痛[40]。 联合给予甲氧氯普胺, 其促胃动力作用不仅可促进头痛治疗和其他药物吸收, 同时缓解恶心和呕吐等伴随症状[41]。

6 结语

PONV一直是医患双方都关注的术后高风险并发症, 由于第1代5-HT3受体抑制剂的预防效果欠佳, 且对QT间期影响不可忽略, 第2代5-HT3受体抑制增加医疗机构的经济负担。 甲氧氯普胺可在安全剂量下有效替代司琼类药物, 降低PONV发生风险。 但在目前的临床研究中, 将甲氧氯普胺作为PONV主要干预措施的研究较少, 尤其在结直肠手术加速康复外科方面的研究尚少, 且不同给药时间和给药剂量对其疗效的影响有待进一步探究。 甲氧氯普胺防治PONV的临床应用还需要大样本的随机对照试验, 期望成为预防 PONV 发生的一种安全经济的药物选择。 在促进患者术后快速康复、降低医疗费用, 显著减少医保基金支出, 具有重要的科学意义。