卒中相关性肺炎预测量表及风险模型的研究进展

李圣娟，郑冬香

目前中国脑卒中作为一种高病发率、高死亡率和高致残率的疾病每年确诊的病人约为200万人，每年死于脑卒中者约为110余万人[1]。卒中相关性肺炎(stroke-associated pneumonia,SAP)在2003年由德国的Hilker等[2]提出，近年来国外流行病学数据显示SAP的发病率为7%～38%[3-7]。国内的研究表明SAP的发生率约为11.4%，SAP使卒中病人的30 d病死率增高3倍[8]，同时1年[5]和3年死亡风险都呈上升趋势[7]。SAP通常发生于卒中后2～7 d，因此SAP防治的关键在于筛查及早诊早治。在大数据背景下国内外学者针对SAP建立了多种预测评分量表，生物标志物、机器学习方法等逐渐被应用于预测SAP的发生。本文对当前SAP评分量表以及风险预测模型应用现状和存在问题进行总结和比较分析，以期为深入开展SAP的早期护理干预提供借鉴，改善病人预后、减轻家庭经济负担、合理调配医疗资源。

1 SAP预测量表概述

为了提高预测SAP风险的能力,进行有效的干预,在结合SAP危险因素研究的基础上,学者通过量表的形式建立了多种评分系统。

1.1 Kwon评分 2006年，Kwon等[9]最早提出并制订了有关SAP的预测评分量表，该量表相对比较简单、快捷、易操作。研究表明，此量表在国人上验证的预测ROC曲线下面积(area under curve,AUC)为0.863，预测SAP发生的风险平均准确度达83.6%[10-11]。另一方面，由于该量表未将意识水平和卒中发生的部位等纳入，在检出急性脑卒中后发生肺炎的能力有一定的局限性，但对排除急性脑卒中后发生肺炎的能力较强。

1.2 急性缺血性脑卒中相关肺炎风险(A2DS2)评分 2012年，Hoffmann等[12]对德国15 335例卒中病人收集临床资料并研究了这些病人中发生肺炎独立危险因素作为评分项目后所制定的一种预测SAP发生风险的临床量表。任晓燕等[13]研究发现A2DS2评分可无差别地预测前循环和后循环缺血性卒中病人的SAP，其最佳截断值均为5分。一项关于A2DS2的Mate分析[14]结果与此类似，认为A2DS2量表的最优截断值在多数研究中为5，而在个别研究中为4。截断值可能有助于识别需要加强监测或开始预防性抗生素治疗的高风险病人。A2DS2量表目前在临床应用广泛，鉴别和校准能力均较强，可为急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)病人进行危险分层，开展预防性治疗。

1.3 急性缺血性卒中相关性肺炎评分(Acute Ischemic Stroke associated Pneumonia Score,AIS-APS) 2013年，Ji等[6]团队基于中国国家卒中登记数据库(CNSR)编制了AIS-APS评分。杜庆霞等[15]的前瞻性、连续性队列的研究中运用AIS-APS量表为急性缺血性卒中病人评分，结果显示AIS-APS评分操作性强，具备较高的信效度，可对急性缺血性卒中病人进行早期而全面的风险评估。但该量表涵盖内容繁杂，牛津郡社区卒中项目(Oxfordshire Community Stroke Project,OCSP)[16]制定的AIS的亚型分类对护士及其他护理人员来说评分相对不易，容易出现偏差，未来可针对该量表对相关人员展开培训。

除上述工具外，Zhang等[17]在2021年发表的研究中首次针对接受血管内治疗的病人发生SAP的风险开发和验证了SDL指数评分量表，结果显示该指数具有良好的有效性、简单性和成本效益。其他预测评分量表还包括急性缺血性脑卒中预防性抗菌治疗量表(Preventive Antibacterial Therapy in Acute Ischemic Stroke，PANTHERIS评分)[18]；基于整数的肺炎评分量表(ISAN)评分[19]；急性出血性脑卒中相关肺炎预测评分(ICH-APS)评分[20]；PLAN评分(院前合并症、意识水平、年龄和神经功能缺损)[21]；ACDD4量表(年龄、充血性心力衰竭、构音障碍、吞咽困难)[22]；Chumbler评分(年龄、吞咽障碍、既往肺炎以及是否出现跌倒)[23]以及牛佳[24]所建立的SAP的早期预警评分等。

2 不同SAP预测量表的比较

目前，哪种评分量表能更准确地预测SAP的发生尚无统一的意见，不同国家和种族的专家学者对临床应用较为广泛的量表进行了比较研究。

2.1 国外SAP预测量表比较研究 2016年，Helmy等[25]对A2DS2、AIS-APS和PAN-THERIS 3种评估量表预测SAP的效度进行了分析，3种评分系统的AUC分别为0.847，0.798，0.715，说明A2DS2评分对SAP的预测效果较好，但样本量较少只有70例。同年，Kishore等[26]发表的1篇系统评价对9个评分量表进行了综合评价和分析，表示各个风险评分量表在临床护理或研究中预测SAP发生的作用仍不确定，当前还没有研究从临床医生的行为或临床相关结果来调查量表的有效性，我们需要在前瞻性队列中进行进一步的研究。2018年Elena等[27]一项多中心前瞻性的研究对ISAN、A2DS2和AIS-APS评分做了比较，结果表示AUC分别为0.83，0.80，0.82，AIS-APS评分的特异性高达92.8%，该研究推荐使用AIS-APS评分用于未来的临床试验研究。

2.2 国内APS预测量表比较研究 在我国的相关研究中2018年单晔等[28]研究发现：A2DS2评分、早期预警评分、Kwon评分量表、PANTHERIS量表、AIS-APS评分对缺血性脑卒中病人预测AUC分别为0.776，0.734，0.698，0.818，0.829，结果显示AIS-APS评分总体预测能力较好，A2DS2评分的特异性(90.5%)较高而敏感性(58.5%)较低，体现出该量表对筛选未患SAP人群的准确率较高，使用人员可根据不同的情况选择适合的量表。王娜等[29]选取了338例在急诊住院的缺血性脑卒中病人，就PANTHERIS评分、ISAN评分、AIS-APS评分以及A2DS2评分预测效果进行对比研究，结果显示4个评分预测SAP的发生的效果无明显差异。但因为AIS-APS评分计算繁琐，急诊的医务人员需要尽快筛查病人发生SAP的风险，故该研究建议使用计算相对简单的A2DS2和ISAN评分。随后，在张亚蓬等[30]研究中将A2DS2评分与AIS-APS评分进行比较，AIS-APS评分显示出极佳的区分能力(AUC=0.874)，临床应用价值更高。这与罗小娜等[31]的研究报道类似。

3 生物学标志物与量表相结合的应用

近年来，随着研究的不断深入国内外研究者发现生物标志物与卒中相关性肺炎发生之间相关性，通过不同时段检测各项生物标志物的动态变化结合相关量表可以提高预测SAP发生的灵敏度和特异度。

白细胞介素-6(IL-6)是临床上比较容易获得的炎症反应介质，并会在急性脑缺血后数小时内显著升高。Kwan等[32]研究表明：IL-6可以独立预测SAP发生，随着IL-6升高，病人死亡率及预后不佳的风险也会增加。2020年Yang等[33]通过单中心回顾性病例研究，利用血清IL-6浓度联合A2DS2评分可用于神经内科卒中病人SAP的筛查，且IL-6检测的成本较低，以后适合在临床推广并增加样本量来进一步研究。陈云等[34]在2020年发表的1篇研究中首次将中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)增加到A2SD2评分中，它作为细菌感染的预测指标显示出比传统炎症标志物更好的预测价值[35]。由此形成的A2DS2-NLR模型1评分系统为预防性使用抗生素的时间提供了进一步参考。杜合宾等[36]以A2DS2评分联合降钙素原(procalcitonin，PCT)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)探究了其预测SAP的效果，结果显示A2DS2评分、PCT、CRP独立预测SAP的曲线下面积分别为0.811，0.825，0.804。三者联合预测SAP的ROC曲线下面积高达0.910，其敏感性高达92.4%，特异性提升至84.9%。因此，联合应用显著优于单一指标预测。这与先前Lu等[37-38]报道的研究结论类似。张淑霞等[39]收集了24 h内入院的57例脑卒中病人的资料，据病人入院时缺血性脑卒中及自发性脑出血的情况利用串联实验和并联实验分析CD4+T淋巴细胞计数分别对其进行AIS-APS及ICH-APS评分。结果表明，相较于单一的使用AIS-APS和ICH-APS量表，与CD4+T淋巴细胞相结合可以使排除SAP不发生的能力提高更多，可及早地发现危险因素，筛选高危人群。与此同时张洪波等[40]的研究发现SAP病人的PCT水平相较于非SAP病人明显增高，当AIS-APS评分≥14分，PCT≥0.25 μg/L时应用抗生素，可明显减少抗生素使用时间及费用。朱刚等[41]的研究在PCT的基础增加了超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，Hs-CRP)这一血清学指标，研究结果显示SAP组较对照组血清Hs-CRP水平升高，但差异不大，可作为血清学指标辅助PCT用于SAP的早期识别，指导临床实践人员对SAP病人进行分层诊治。

综上所述，生物学标志物结合预测评分量表可提高预测效果，是未来研究的热点方向。

4 SAP风险预测模型构建的方法

风险预测模型是指根据多个预测因子来估计特定个体当前患有某病或将来发生某一事件的风险概率，同时按照发生风险的大小进行分层次、针对性的干预。目前大部分研究采用Logistic回归和COX回归的统计学方法分析结局事件的独立影响因素，并根据每个独立影响因素的回归系数建立模型[42]。

4.1 卒中相关性肺炎列线图模型 列线图模型基于病人相关临床资料，将复杂的Logistic回归分析的结果转变为可视化的图形，根据总分得出疾病发生的风险或生存概率，常被应用于心血管等领域[43]。近年来被引入SAP发生风险的预测，为临床强化SAP诊断效能、采取相应预防措施与合理使用抗菌药物提供了参考依据。

2019年，Huang等[44]采用回顾性研究方法从1 344例病人中提取了983例符合条件的AIS病人，其中120例病人(12.2%)被诊断患有SAP。采用Logistic多因素回归分析纳入年龄、NIHSS评分、是否有鼻胃管置入、是否有机械通气、心房颤动、白细胞计数和纤维蛋白原数值7项危险因素。训练和验证队列中SAP列线图的AUC分别为0.845[95%CI(0.814,0.872)]和0.897[95%CI(0.860,0.927)]，报告中的校准图显示拟合优度良好，表明该列线图具有良好的判别能力。

2020年，Lan等[45]将257例在发病后7 d内入院的AIS 病人纳入研究，其中有38例(64.4%)病人出现了肺部感染，研究发现较高的NLR值、较高的NIHSS评分和吞咽困难是发生感染的相关危险因素。该团队首次将NLR值纳入构建列线图模型中，结果显示一致性指数(index of concordance，C-index)为0.821±0.030，截断值为0.176 8，灵敏度和特异性分别为78.0%和72.3%，表明该列线图可以根据不同病人的不同情况单独预测脑卒中后的感染风险。

2021年，王秋义等[46]通过采用单因素和Logistic回归多因素分析了257例AIS病人SAP发生的影响因素,筛选出年龄≥65岁、吞咽困难、意识障碍、糖尿病、鼻饲治疗、预防性使用抗生素、预防性使用胃黏膜保护剂及入院NIHSS评分≥10分这8项独立危险因素并建立了列线图预测模型。最后的C-index指数为0.860[95%CI(0.829,0.891)]，表明该模型具有较好的精准度和区分度。文中学者建议医务人员应及早采集脑卒中病人痰标本进行实验室病原学检查，以此提高SAP诊断的准确性。

4.2 SAP机器学习算法 机器学习算法作为人工智能的分支，是指智能体通过模拟或实现人类的学习行为从海量数据中提取与任务相关的重要特征并自动对模型进行调整，由此获取新的知识或技能以适应不断变化的环境[47]。机器学习分为监督式学习、无监督式学习以及介于两者之间的强化学习3种类型。监督式学习包括支持向量机(support vector machine，SVM)、随机森林(random forest,RF)、决策树、逻辑性回归(logistic regression，LR)、极端梯度上升法(extreme gradient boosting，XGBoost)和深度神经网络(Deep Neural Networks，DNN)等；无监督学习通常是对数据本身的模式识别与分类，常用的算法包括K均值聚类、分层聚类和主成分分析等。强化学习是指在应用与动态环境互动时提供“奖励”和“惩罚”，自发地探索所需要的数据。目前国内外研究中应用于SAP预测模型构建的机器学习算法大多属于监督学习。

2019年，GE等[48]使用LR，SVM，XGBoost 3种经典方法和多层感知器(MLP)和门控循环单元(GRU)2种深度神经网络方法对13 930例AIS病人的数据进行了分析比较。结果表明，门控循环单元模型对SAP的预测性能最佳，预测7 d内SAP发生率AUC值为0.928，灵敏度为90%，特异度为85%；预测14 d内SAP发生率时AUC值为0.905，灵敏度为90%，特异度为82%。该模型能更深刻地理解当前数据背后的临床意义,更好地拟合数据，进一步提高模型的可解释性和性能。当前的模型尚未将OCSP分型纳入研究，未来可考虑将该风险因素加入模型中以进一步提高预测性能。

2020年，Li等[49]通过回顾性分析3 160例AIS病人，分别基于LR，SVM，RF，XGBoost和DNN构建了风险预测模型，同时还与ISAN评分和PNA评分进行了比较，该研究中的XGBoost的AUC值为0.841，灵敏度为81.0%，特异度为73.3%。该研究证实年龄、性别、入院时NIHSS评分和病前改良Rankin评分(mRS)是SAP的独立预测因素，表明通过考虑总成本而生成的XGBoost算法可以为脑卒中后的合理管理提供证据，改善医疗资源的分配，减少护理费用的总成本。同年，罗颢文等[50]采用不同特征选择技术来构建预测模型，比较XGboost，SVM，RF，MLP，Logistic回归等模型预测肺部感染的效果，特征选择主要从特征子集的大小、预测精度以及原始数据类分布这几个方面着手，以降低计算复杂度，使人们更好地理解机器学习中的数据[51]。结果显示Lasso回归可以限制多重共线性带来的影响，并输出高风险因素，结合MLP分类算法可提高预测效果，文中还提到血清氯化物的降低可能与肺部感染的发生有间接的关系，该研究为江西地区缺血性脑卒中合并肺部感染精准防控提供了借鉴，具有临床实践意义。

2021年3月，Ding等[52]开发了一个结合A2DS2得分和临床特征的机器学习模型(AN-ADCS2)，用于预测AIS病人SAP的风险。经内外部验证后，AUC值分别为0.892，0.813，预测效果良好。被AN-ADCS2模型归为高风险的SAP病人大多会有脑卒中复发率和死亡率的增加，利用机器学习模型，AN-ADCS2模型提供了SAP的个体化风险预测，可作为AIS病人临床预后的指标。上述研究均证实基于机器学习和列线图的预测模型有潜力为卒中病人早期预防SAP的发生提供决策指导。不足之处在于大部分预测模型是通过回顾性分析建立的，一些重要指标可能缺失，有些研究样本太少或模型没有得到外部验证。今后可从验证风险预测模型来进行下一步研究。

5 小结

综上所述，各个预测评分量表侧重点均不相同，结合生物学标志物可以更好地预测SAP的发生。另一方面，机器学习方法所包括的各种算法，已日益成为构建各类疾病风险预测模型有效且可靠的方法，电子病历系统的普及和结构化病历数据的广泛应用也使得在床边实施复杂的计算机算法逐渐成为现实。当前已有的SAP风险预测模型的验证以内部验证居多，外部验证较少，国内外的研究人员应在使用过程中根据实际应用情况谨慎选择、改进预测模型。未来我们可利用大数据挖掘技术构建SAP风险等级预测网络平台并扩大其使用范围，积极开展更具前瞻性、多中心、大样本的研究，以期为临床工作人员制订临床治疗方案和护理措施提供科学依据，指导护理计划的制订，辅助护士进行临床决策，促进我国医疗信息化和智能化的发展，从而提高病人生活质量。