单味中药及其有效成分对非酒精性脂肪肝动物模型影响的研究进展

高改娅，薛敬东，白艳艳，康 艳，白 先

(1. 陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046；2. 陕西省中医医院，陕西 西安 710003)

近年来，随着社会的发展、生活水平的提高，脂肪肝(NAFLD)患病率逐年递增，而非酒精性脂肪肝患者数量增长尤为明显，日益影响着广大民众的健康状况。目前该病病因及发病机制尚未明确，西医治疗缺乏理想有针对性的特效药，而中医药具有整体调整和多环节综合治疗的优势。近年来，国内外对单味中药及其有效成分治疗NAFLD进行大量研究，许多单味中药及其有效成分作用机制得到初步阐明。本研究就单味中药及其有效成分对NAFLD的动物模型的影响综述如下。

1 补益类中药

1.1人参 人参为五加科植物人参的根，具有大补元气、补脾益肺、生津、安神益智作用。人参皂苷是其主要化学成分。现代研究显示人参皂苷Rg1具有抗氧化、抗炎性反应、抗衰老、抗凋亡、抗肿瘤等功效，是一种良好的肝脏保护剂[1]。肖晴[2]实验研究证实人参皂苷通过作用于腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)/核转录因子-κB(NF-κB)通路以改善NAFLD细胞模型脂质沉积，减轻炎症反应。徐雅姝[3]对人参皂苷Rg1对NAFLD小鼠的改善作用和机制进行研究，发现人参皂苷Rg1减轻肝脏脂肪变性，是通过减轻小鼠肝脏湿重、体重；抑制脂质过氧化、抗氧化，是通过降低三酰甘油(TG)及血清转氨酶；减轻肝脏内质网应激及炎症，是通过抑制炎症小体的活化及内质网应激相关分子。

1.2黄芪 黄芪是豆科草本植物,具有补中益气、利水消肿、托毒生肌等作用。黄芪皂苷、黄芪多糖是其主要活性成分。袁前发等[4]发现黄芪多糖可有效调节NAFLD大鼠的血清葡萄糖、血脂和肝脏脂滴水平,其机制可能与黄芪多糖的抗氧化作用有关。张秋瓒[5]通过实验研究发现黄芪甲苷可以减少NAFLD模型大鼠的体重和肝指数增长,降低谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)及TG水平,改善氧化应激和胰岛素抵抗,减轻肝组织脂质沉积和肝组织脂肪变性。其机制可能与升高白细胞介素-10(IL-10)水平、抑制白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平、下调NAFLD模型大鼠肝组织的NF-κB、髓样分化因子-88(MyD88)检索Toll样受体4(TLR4)的表达有关。

1.3白术 白术是多年生草本植物, 有健脾益气, 燥湿利水功用。车财妍等[6]研究证实白术多糖降脂效果与罗格列酮相当，可以明显减轻NAFLD大鼠肝组织病理损伤, 降低TG、游离脂肪酸(FFA)、ALT、AST水平。

1.4刺五加 刺五加为五加科植物，具有益气健脾、补肾安神功效。吕鹏等[7]研究发现刺五加总皂苷可以改善NAFLD大鼠症状、肝功，修复肝脏组织损伤，抑制炎症反应，调节脂质代谢紊乱，其机制可能与调控磷酸化型人核转录因子肽(p-NF-κB p65)和TLR4等蛋白因子，调节辅助T细胞(Th1)/Th2及调节T细胞(Treg)/Th17细胞失衡有关。

1.5红景天 红景天为景天科大花红景天的干燥根和根茎，有“雪域人参”之美誉，具有益气活血、平喘止咳功效。红景天苷为红景天的主要有效成分。李红山等[8]研究证实红景天苷可以改善NAFLD大鼠的肝细胞脂肪变性，主要通过抑制肝脏脂肪合成,促进脂肪酸氧化实现。

1.6益智仁 益智为药食同源植物，姜科植物益智干燥成熟果实, 四大南药之一，具有温脾止泻，暖肾、固气、涩精功效。益智乙酸乙酯是益智主要提取物。陈益耀等[9]发现益智乙酸乙酯对NAFLD大鼠血清中TG、TC、AST、ALT、丙二醛(MDA)、IL-8、NF-κB、肥胖相关基因(FTO)、抗氧化物歧化酶(SOD)、还原型谷胱甘肽(GSH)、肝脏病理组织改善均有影响，可能与下调FTO基因蛋白表达、下调NF-κB炎症信号通路及抗氧化应激有关。

1.7石斛 石斛为兰科植物，具有益味生津、滋阴清热的作用。生物碱是石斛的特征性成分。黄琦等[10]研究发现金钗石斛总生物碱(DNLA)可以通过改善胰岛素抵抗来降低糖尿病合并NAFLD大鼠血糖、减轻肝脏脂肪变性。

1.8枸杞子 枸杞子为茄科植物宁夏枸杞的成熟果实，具有滋补肝肾、益精明目功效。枸杞多糖是枸杞的活性成分之一。郭怡琼[11]发现枸杞多糖可以改善NAFLD大鼠肝脏病理组织、降低血清中TC、TG、低密度脂蛋白(LDL)、ALT、AST水平、提高纤维连接蛋白Ⅲ型结构域5(FNDC5)F及肝脏过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α(PGC1-α)的表达。高璐璐[12]发现枸杞多糖可以改善NAFLD大鼠脂质代谢和肝脏损伤，其机制可能与改善肠道菌群结构、增加肠道菌群数有关。

2 清热类中药

2.1决明子 决明子是豆科植物决明或小决明的干燥成熟种子,具有清肝明目、利水通便作用。李博萍等[13]发现决明子乙醇提取物一方面可以提高模型大鼠血清一氧化氮合成酶(NOS)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSP-Px)、SOD的活性，降低MDA、血清一氧化氮(NO)、晚期糖基化终产物(AGEs)、空腹血糖(FPG)、果糖胺(FMN)水平，上调胰岛素敏感度(ISI)，另一方面可以明显提高肝组织中NOS和SOD活性,降低MDA、NO含量。其机制可能与拮抗胰岛素抵抗、抑制氧化-糖基化反应、增强抗氧化能力有关。赵梓铭等[14]研究显示决明子蒽醌苷可改善NAFLD大鼠肝功及血脂,其机制可能与降低肝中NF-κB、TLR4表达,进而改善机体炎症刺激有关。

2.2龙胆草 龙胆草是龙胆科植物条叶龙胆、龙胆、三花龙胆或坚龙胆的干燥根或根茎，具有清热燥湿、泻肝胆火的功效。龙胆苦苷是龙胆草的提取物。武俊紫等[15]发现龙胆苦苷可明显改善NAFLD大鼠症状、肝功及血脂,其发挥作用可能与其调控肝脏过氧化酶体β氧化关键酶乙酰辅酶A氧化酶(ACOX1)和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARα)的表达有关。

2.3蒲公英 蒲公英为多年生草本植物，具有清热解毒、消痈散结作用。王爱青[16]研究证实蒲公英总黄酮可以调节肝内脂质的合成与代谢，其机制可能与蒲公英总黄酮抑制空腹糖异生,在调节空腹血糖水平的同时又影响固醇调节元件结合蛋白(SREBP-1c)的表达有关。

2.4慈姑 慈姑是泽泻科慈姑属的一种多年生草本植物，果实可食用，味涩，具有清热止血、解毒利尿、润肺止咳之功效。柯秀慧等[17-18]通过研究慈姑多糖可以改善NAFLD小鼠肝组织坏死、脂肪变性，ALT、AST、LDL-C、高密度脂蛋白(HDL-C)水平，肝组织Bax mRNA及Bcl-2、Sirt1 mRNA表达。他后续动物实验研究又发现慈姑多糖可能通过调节糖脂代谢、Sirt1、Bax mRNA抑制肝细胞凋亡，发挥对NAFLD小鼠肝损伤的保护作用，其机制可能与调节花生四烯酸代谢途径有关。

2.5牡丹皮 牡丹皮为毛茛科植物牡丹干燥根皮，具有清热凉血、活血化瘀之功效。丹皮酚为牡丹皮提取物之一。汪姜云等[19]发现不同剂量组的丹皮酚对NAFLD大鼠肝细胞脂肪变性、血清NF-κB、TNF-α、IL-2、IL-6的含量及其在肝组织中mRNA的表达量均有明显改善作用，姜氏认为可能与丹皮酚下调大鼠炎症因子TNF-α、NF-κB、IL-2及IL-6的表达有关。

2.6橄榄 橄榄为橄榄科植物橄榄的果实，具有清肺利咽、生津止渴、解毒之功效。王昱等[20-22]多年来一直研究油橄榄叶提取物对影响，发现油橄榄叶提取物NAFLD大鼠血清ALT、AST、FFA、TG、CHOL水平显著或极显著降低，肝脏MDA、TLR4、TNF-α、IL-1β、DNA依赖的蛋白激酶(DNA-PK)、上游刺激因子(USF1)mRNA、p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)、蛋白磷酸酶1(PP1)水平和蛋白显著降低,过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽还原酶(GR)、IL-10、SOD水平显著升高,肝组织损伤明显减轻。其机制可能与改善肝脏脂质代谢,减少自由基损伤,调节TLR4-p38MAPK信号通路、PP1-DNA-PK-USF1信号通路有关。

3 活血类中药

姜黄又名宝鼎香、黄姜，为姜科植物姜黄的干燥根茎，有活血行气、通经止痛功用。姜黄素是从姜科、天南星科的一些植物的根茎中提取的一种化学成分。吴鹏波等[23]研究发现姜黄素通过激活氧化应激及自噬调节炎症反应而改善NAFLD大鼠模型脂肪变性。

4 利水渗湿类

4.1泽泻 泽泻为泽泻科植物泽泻的干燥块茎， 有利水渗湿、泻热化浊降脂等作用, 龚杰等[24]研究发现泽泻提取物可以通过抑制JNK信号通路、抑制脂肪变性肝细胞的内质网应激反应及代谢酶表达来改善非酒精性脂肪肝。

4.2薏苡仁 薏苡仁为禾本科植物薏苡的种仁，最早载于《神农本草经》,因其营养价值高被誉为“世界禾本科植物之王”，具有利水渗湿、除痹、排脓、解毒散结作用。朱凯等[25]发现薏苡仁提取物能有效提高NAFLD大鼠脂联素水平, 诱发下游的脂质代谢反应, 从而改善游离脂肪酸的代谢。

4.3玉米须 玉米须为禾本科植物玉蜀的花柱和柱头，具有利水消肿、利湿退黄的功效。余渊等[26-27]研究，发现玉米须总皂苷通过降低肝脏脂肪酸α氧化关键酶SREBP1c和乙酰辅酶羧化酶α(ACCα)、调节PPARγ表达来改善NAFLD大鼠的肝功和血脂。

4.4虎杖 虎杖为蓼科植物虎杖的干燥根茎和根，具有利湿退黄、清热解毒、散瘀止痛、化痰止咳功效。陈剑明等[28-29]研究发现虎杖苷可以通过抑制脂质合成关键酶SREBP-1c的mRNA表达和增加脂质过氧化关键酶PPAR-α的基因表达来改善脂肪肝肝细胞脂质沉积和病理学改变。宋义勇[30]认为虎杖对NAFLD大鼠肝功的改善，是通过减少氧化应激、抑制脂质过氧化实现。

5 解表类中药

5.1葱白 葱白为百合科植物葱近根部的鳞茎，有发汗解表、通达阳气等功效。郭洁等[31]认为葱白提取物治疗NAFLD依赖PGC-1α的转录活化水平,从而调控肝细胞脂肪酸β氧化发挥作用。时昭红等[32-33]认为葱白提取物治疗NAFLD是通过促进肉毒碱棕榈酰转移酶(CPT-1)表达，降低乙酰辅酶A羧化酶(ACCase)表达、过氧化物酶体增殖物激活甾体r辅助激活因子1α(PGC-1α)的转录活化水平、促进核呼吸因子1(NRF-1)、线粒体转录因子A(TFAM)的表达来改善肝脂肪变性。郑丁等[34-35]认为葱白提取物治疗NAFLD可能与提高ATP合酶FO亚基6(ATPase6)、ATP合酶FO亚基8(ATPase8)的表达,增加肝线粒体ATP合成有关，也可能与增加PGC-1α转录活化水平,促进糖异生关键酶磷酸烯醇式丙酮酸羟基酶(PEPCK)、葡萄糖6磷酸酶(G6Pase)的表达有关。

5.2葛根 葛根为豆科植物野葛的干燥根，具有解肌退热、透疹、生津止渴、升阳止泻功效。葛根素为葛根主要成分。冷超等[36]研究发现葛根素有降脂, 改善肝功作用, 但不能减轻NAFLD程度；中、高强度运动联合葛根素时不仅可以降脂、改善肝功能，还能改善胰岛素抵抗症状及预防NAFLD的发生。

6 泻下类中药

大黄素是蒽醌类物质, 是大黄、何首乌等中药的有效成分。刘涛等[37]通过实验发现大黄素可以通过抑制肝脏TLR4信号，改善NAFLD模型肝脏脂质沉积。吕媛琳等[38]认为其治疗NAFLD作用的发挥与降低模型大鼠血清IL-1β、IL-6水平,改善肝脏脂质沉积和炎症水平有关。

7 理气类中药

荔枝核为无患子科植物荔枝的干燥成熟种子，具有行气散结、散寒止痛作用。黄玉影等[39]发现荔枝核有效部位群对NAFLD大鼠肝细胞病理状况有明显改善作用,作用机制与抗氧化应激、调节脂质代谢、改善胰岛素抵抗(IR)、降低NEFA水平、下调SREBP-1c基因及蛋白表达有关。

8 消食类中药

山楂为蔷薇科植物山里红或山楂的干燥成熟果实，具有消食化积、行气散瘀的功效。山楂酸是一种五环三萜酸,既可以存在于山楂的叶子和果实, 也可以存在于大花紫薇、橄榄、水杨梅、藿香、枇杷叶、石榴花等天然植物中。何峰等[40]证实山楂酸可通过抑制氧化应激及抗炎缓解NAFLD模型小鼠的肝脂肪病变程度。

9 止血类中药

三七为五加科植物三七的干燥根，有化瘀止血、活血定痛的功效。李玲等[41]认为三七粉通过降脂、改善IR、抗氧化应激等途径防治NAFLD，效果与瑞舒伐他汀钙相当。

10 止咳平喘类中药

桑白皮为桑科植物桑的根皮,具有泻肺平喘、利水消肿的功效。桑白皮黄酮为桑白皮的提取物。秦阳等[42]发现桑白皮黄酮可以降低NAFLD大鼠血清FPG、TC、TG、LDL-C，改善胰岛素敏感性，缓解肝脏病理组织，降低肝脏中血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生因子(PDGF)mRNA表达。其机制可能与抑制肝脏中VEGF、PDGF mRNA的表达有关。

11 收涩药

五味子为木兰科植物五味子或华中五味子成熟果实，具有收敛固涩、益气生津、补肾宁心作用。五味子乙素是五味子中重要的木质素类有效成分。董艳敏等[43]通过实验研究证实中剂量和高剂量五味子乙素对高脂饮食诱导的NAFLD小鼠具有降脂和降酶作用,且对肝脏无明显损伤。

12 其他

荷叶是睡莲科植物莲的叶,有清暑化湿、升发清阳等作用。现代研究证实荷叶生物碱、黄酮及其组方有抑制肝脂质沉积、降脂减肥等作用, 在抗NAFLD方面具有很大的潜能。楼招欢等[44]发现荷叶能改善肝脂肪变程度,升高肝脏GSH、脂蛋白脂肪酶(LPL)水平,降低肝脏羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)及血清TC、TG、AST水平,调节血栓素(TXB2)/6-酮-前列腺素F1α(6-Keto-PGF1α)比值，下调肝组织细胞色素P4502E1(CYP2E1)和SREBP-1C mRNA及CYP2E1蛋白表达水平。其机制可能与调节TXB2/6-keto-PGF1α及抗脂质过氧化平衡有关。

13 小结与展望

随着对非酒精性脂肪肝发病机制研究的不断深入，近年来针对单味中药及其提取物治疗非酒精性脂肪肝机制的研究取得了可喜的进展。单味中药及有效成分对非酒精性脂肪肝保护作用机制的研究，可为应用现代生产工艺精提有效成分，制成中药制剂更好的应用于临床治疗提供了很好的研究思路，但目前实验仍存在好多问题，研究多为针对性不强、简单重复、创新性不足、西医研究靶点的验证性研究。中医治疗非酒精性脂肪肝的实验研究还存在较大的发展空间，期待学者能够在中医治未病、实验动物的造模等方面做出更多的工作。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。