益气养血、通络解毒法联合抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化失代偿期患者肝功能及生活质量的影响

李 慧，黄晶晶，黄育华

(湖北省中医院,湖北 武汉 430061)

目前，乙型肝炎病毒感染是全球突出的公共卫生健康问题，可引起肝纤维化，并进展至肝硬化，持续进展会导致肝硬化失代偿、肝衰竭。西医抗病毒治疗有助于缓解乙型肝炎肝硬化失代偿期疾病进展，但不能彻底改变肝功能损害结局，目前主要以改善肝功能，延长生存时间，改善生活质量为重点。中医认为，该病因湿热内蕴日久，疫毒留于肝脏，使正气亏虚，瘀血阻络，因此临床治疗应以益气养血、通络解毒为治法[1]。在西医尚无特效治疗方法的情况下，中医治疗该病的研究越来越多，显示出较好疗效。本研究观察了常规抗病毒基础上结合自拟益气养血、通络解毒汤治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期患者的效果，以为临床提供更多参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1病例选择标准

1.1.1诊断标准 ①西医诊断参考《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[2]中的相关诊断标准及分期，且经临床表现、B超、CT、肝穿刺活组织检查确诊，临床表现为巩膜及皮肤黄染、腹水、腹壁静脉怒张，食管吞钡X射线或内镜检查可见食管静脉曲张，HBV血清学标志物阳性，伴有不同程度肝功能损害。②中医辨证分型参考《中医病证诊断疗效标准》[3]中湿热蕴结、瘀血阻络型的诊断标准，症见：脘腹撑急，腹壁青筋暴露，胁下积块，胁刺痛，痛处不移，烦热口苦，小便短赤，面色晦暗，面目皮肤黄染，朱砂掌，蜘蛛痣，舌下静脉怒张，舌质紫暗或有瘀斑，唇色紫褐，苔黄腻，脉弦滑或细涩。

1.1.2纳入标准 ①符合西医诊断标准；②符合中医辨证分型标准；③明确乙型肝炎病毒感染史；④均为失代偿期肝硬化；⑤合并不同程度肝功能异常，血清谷丙转氨酶(ALT)为正常值上限2倍以上；⑥年龄35～80岁；⑦肝硬化病程1～10年；⑧所有研究对象全面了解本研究，签署知情同意书。

1.1.3排除标准 ①伴心脏疾病、肾功能障碍、免疫系统疾病、内分泌疾病、血液系统疾病者；②合并其他肝炎病毒感染者；③丙型肝炎、血吸虫、胆源性、酗酒等其他因素所致的肝硬化者；④精神疾病及意识障碍者；⑤合并严重感染、上消化道出血活动期、肝性脑病急性期、重症肝炎、原发性肝癌、急慢性肝衰竭、肝肾综合征等严重并发症者；⑥对本研究所用的抗病毒西药及中药组方中有效成分过敏者；⑦治疗期间发生多器官功能急剧恶化者；⑧治疗依从性差者；⑨因严重药物不良反应而自行终止治疗者。

1.2一般资料 纳入2017年5月—2019年4月在湖北省中医院就诊的226例乙型肝炎肝硬化失代偿期患者，采用随机数字表法进行分组：对照组113例，男60例，女53例；年龄37～80(50.8±2.5)岁；肝硬化病程2～10(5.5±1.7)年；Child分级：B级63例，C级50例。观察组113例，男65例，女48例；年龄35～76(51.4±2.7)岁；肝硬化病程1～9(4.7±1.6)年；Child分级：B级70例，C级43例。2组上述资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核通过(HBZY2019-C13-01)。

1.3治疗方法 2组患者均给予对症治疗：根据肝功能损害情况，给予维生素E、还原型谷胱甘肽、复方甘草酸单铵S、异甘草酸镁以保肝降酶；伴肝内胆汁淤积者，给予丁二磺酸腺苷蛋氨酸，以利胆退黄；伴腹水者口服呋塞米、螺内酯，必要时腹腔穿刺抽放腹水(最多可放5 000 mL)；若血清白蛋白低下，可予以白蛋白静脉滴注。

1.3.1对照组用药方案 采用西医规范抗病毒治疗，给予恩替卡韦分散片(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20100019，规格：0.5 mg/片)空腹或餐前、餐后2 h口服，0.5 mg/次，1次/d，连续治疗6个月。

1.3.2观察组用药方案 在对照组抗病毒用药治疗基础上辅以自拟益气养血、通络解毒汤治疗，组方：生黄芪30 g，泽泻、白花蛇舌草、半枝莲各20 g，赤芍、当归、醋鳖甲、鸡内金、丹参各15 g，白术、郁金、姜黄、泽兰、柴胡、黄芩、土茯苓各10 g，甘草5 g。随证加减：脘腹撑急者加厚朴、陈皮各12 g；胁刺痛者加郁金、香附各15 g；湿热重者加茵陈、栀子各15 g；伴腹水者加车前草、路路通各12 g；烦热口苦者加法半夏、陈皮各10 g；面目皮肤黄染者加茵陈20 g；转氨酶升高者加虎杖、败酱草各20 g；脾大者加穿山甲10 g。1剂/d，浓煎至200 mL，于早晚饭后温服，连续治疗6个月。

1.4观察指标

1.4.1肝功能指标 治疗前后取2组患者空腹外周血，常规离心后取上清液，采用日本东芝TBA40FR全自动生化分析仪检测ALT、总胆红素(TBil)、血清白蛋白(ALB)水平。

1.4.2肝纤维化指标及病毒载量 治疗前后取2组患者空腹外周血，采用放射免疫法测定Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、层黏连蛋白(LN)、透明质酸(HA)水平，应用美国罗氏公司Lightcycler荧光定量PCR分析仪、采用荧光定量PCR法检测HBV DNA载量。

1.4.3生活质量 采用《慢性肝病问卷量表(CLDQ)》[4]评定生活质量，该量表包含6个维度29个条目，分别为腹部症状(3个条目)、疲乏(5个条目)、系统症状(5个条目)、活动(3个条目)、情感功能(8个条目)、焦虑(5个条目)，每个条目评分1～7分，总计分29～203分，得分越高，提示生活质量越好。

1.4.4治疗效果 根据临床症状、Child评分、实验室检查结果、影像学检查结果及《中药新药临床研究指导原则》[5]评定治疗效果，显效：主要症状和腹水均消失，肝脾肿大稳定不变，肝功能恢复正常，Child评分降低至5～6分，中医症状积分减少>90%；有效：主要症状有所改善，腹水消失50%以上，但未完全消失，肝功能有所改善，但未恢复正常，Child评分有所降低，但未降至5～6分，中医症状积分减少40%～90%；无效：未达到上述标准，中医症状积分减少<40%。总有效率为显效率、有效率之和。

1.5统计学方法 数据采用SPSS 22.0统计学软件包进行分析。组间计数资料比较采用2检验；计量资料符合正态分布，采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组治疗前后肝功能指标比较 2组治疗后ALT、TBil水平均明显降低(P均<0.05)，且观察组明显低于对照组(P均<0.05)；2组治疗后ALB水平均明显升高(P均<0.05)，且观察组明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组乙型肝炎肝硬化失代偿期患者治疗前后肝功能指标比较

2.22组治疗前后肝纤维化指标及病毒载量比较2组治疗后PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA水平及HBV DNA载量均明显降低(P均<0.05)，且观察组明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组乙型肝炎肝硬化失代偿期患者治疗前后肝纤维化指标及病毒载量比较

组别例数HA/(μg/L)治疗前治疗6个月后tPLN/(μg/L)治疗前治疗6个月后tP观察组113429.15±13.58255.68±10.5213.365<0.05148.12±5.9393.16±4.1912.936<0.05对照组113430.93±12.39312.86±9.878.426<0.05147.56±6.22118.37±5.867.529<0.05t0.7257.2230.8125.712P>0.05<0.05>0.05<0.05

2.32组治疗前后生活质量比较 2组治疗后CLDQ评分均明显高于治疗前(P均<0.05)，且观察组评分明显高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组乙型肝炎肝硬化失代偿期患者治疗前后CLDQ评分比较分)

2.42组治疗效果比较 治疗6个月后，观察组总有效率为89.4%，对照组为75.2%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组乙型肝炎肝硬化失代偿期患者治疗6个月后疗效比较 例(%)

3 讨 论

乙型肝炎肝硬化是因乙型肝炎病毒感染所致的肝细胞弥漫性实质性病变，引起肝脏纤维组织过度沉积，终末期常易出现多种并发症，危及患者生命安全[6]。据相关流行病学调查报道，我国每年有2%～5%乙型肝炎肝硬化代偿期患者发展至失代偿期，失代偿期为肝脏损害的严重阶段，其5年临床致死率可达70%～86%[7-8]。最新慢性乙型肝炎防治指南中指出，对已经进展至肝硬化者需积极预防进展至失代偿期，对于已经进入失代偿期者，应以核苷类药物抗病毒治疗为主，辅以对症治疗，以最大限度抑制乙型肝炎病毒DNA长链复制，稳定失代偿期肝硬化病情，保护肝功能，预防肝癌、肝性脑病等严重并发症发生，最终达到延长患者生存时间，改善生活质量的治疗目标[9-10]。然而，抗病毒治疗并不能完全清除机体内的乙型肝炎病毒，且长期大剂量用药会增加耐药风险，且不能彻底改变肝功能损害结局。

根据乙型肝炎肝硬化失代偿期临床表现，中医将其归为“臌胀”“蜘蛛臌”“癥积”等范畴，因湿热疫毒(肝炎病毒)侵袭人体，使肝脾等内脏受损，疫毒蕴结日久，使脏腑阴阳失调，血气逆乱，使正气不足，正不胜邪，湿热毒性留恋于肝脏，脏腑气血失去条达而瘀血内停，并阻滞于经络，使三焦气化不利，水道不通，形成肝脾肿大、腹水等症[11]。既往研究证实，养正活血法治疗乙肝后肝硬化，可增强巨噬细胞活性，减轻肝内炎症反应，抑制星状细胞的活化和增殖，减少胶原合成[12]。李攀等[13]研究报道，益气和血方治疗乙型肝炎病毒相关肝硬化失代偿期气虚血瘀证患者疗效较好，可降低肝脏弹性值,缩小脾脏，降低门静脉宽度,延缓肝硬化的进展。采用益气解毒通络法治疗乙型病毒性肝炎肝硬化的研究认为，该治则可抑制星状细胞转化为肌成纤维细胞，延缓肝纤维化进程，且具有良好的保肝降酶作用[14-16]。疏肝健脾法和养血柔肝方治疗乙型肝炎肝硬化有增强细胞免疫功能，促进淋巴细胞转化，抑制乙型肝炎病毒复制，保护肝细胞作用[17-18]。针对上述病机和既往研究结果，本研究采用自拟益气养血、通络解毒汤治疗乙型肝炎病毒相关肝硬化失代偿期患者，组方中的生黄芪可补中益气，益三焦，实正气，为补气之长，以帅血行，可利水消肿，祛皮肤之湿；白术堪称“补气健脾第一药”，可益气健脾，燥湿利水；黄芩、土茯苓、白花蛇舌草可清热燥湿，凉血解毒，保肝利胆；丹参可活血化瘀通络；泽兰、泽泻善通肝脾血脉，可清热利湿，活血利水，且活血不伤正，养血不滋腻；当归可补血活血，调益荣卫，滋养气血；赤芍、郁金可清热凉血，活血祛瘀；半枝莲不但可清热解毒，还具有活血祛瘀、消肿利湿、清除血分热邪等功效；姜黄味苦性辛，苦能泻热，辛能散结，兼入脾，兼治气，既治气中之血，复兼血中之气；柴胡可和解表里，疏肝解郁；醋鳖甲、鸡内金可滋阴软坚，消积化瘀；甘草可调和诸药。全方共奏健脾保肝、清热利湿、养血活血、通络化瘀之效。

本研究结果显示，治疗后观察组肝功能指标、血清肝纤维化指标改善情况均优于对照组，HBV DNA载量明显低于对照组，治疗总有效率高于对照组。提示联合自拟益气养血、通络解毒汤治疗可更明显改善肝功能，抑制肝纤维化进展，且可降低HBV DNA载量，提高治疗效果。另外肝硬化失代偿期患者病情较为严重，患者生活质量较差，且病情严重程度与生活质量呈正比，CLDQ量表能系统评估慢性肝病患者的生活质量，可反映患者症状对生活的影响、躯体功能、心理状态等，且具有较高的灵敏度和特异度。本研究结果显示，观察组CLDQ评分高于对照组，提示联合自拟益气养血、通络解毒汤治疗可提高患者生活质量。

综上所述，在抗病毒治疗的同时，辅以自拟益气养血、通络解毒汤治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期患者能进一步提高治疗效果，可明显降低病毒载量、促进肝脏功能恢复、改善肝纤维化，从而有助于避免病情恶化，以改善患者生活质量。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。