人骨桥蛋白与乳腺癌易感性的分析

刘宇飞　代汭东　夏广韬　吴梦影　李志海　毛祎彬　张卓然　王鹤鸣

摘要：骨桥蛋白（OPN）是一种酸性分泌型糖蛋白，与乳腺癌的诊断治疗和预后有密切的关系。OPN在乳腺癌的发生，发展和转移中起重要作用。有研究表明，OPN水平越高乳腺癌的恶性程度越高，预后也越差。因此本文从OPN分子结构，关联性，临床意义，研究现状几个方面讨论OPN基因的多态性与乳腺癌易感性。

关键词：乳腺癌;人骨桥蛋;关联性;临床意义

1 乳腺癌现状

乳腺癌是发生在乳腺上皮组织的恶性肿瘤，是女性最常见的恶性肿瘤之一。好发于40-60岁女性，发病率为7%～10%，居所有女性肿瘤之首。随着生活水平的不断提高，乳腺癌的发病率呈上升趋势且年轻化，增长率约为2%～3%/年，对女性的身心健康和日常生活产生极大影响。

2 骨桥蛋白的分子结构

OPN是一种多功能分泌型胞外基质糖蛋白，在乳腺、睾丸、子宫和胎盘中广泛存在，参与细胞-细胞黏附、促进细胞迁移、减少细胞死亡、影响免疫球蛋白合成等。OPN包含多种转录因子的结合位点及多个应答元件，这些位点与OPN发挥黏附迁移功能、信号转导等密切相关。OPN具有整合素受体和非整合素受体，其中αvβ3，与恶性肿瘤的形成有关。

3 OPN与乳腺癌的关系

OPN参与乳腺的正常发育和分化，在乳汁中持续保持高水平并与免疫相关，越来越多的研究证明OPN与乳腺癌的诊断、治疗和预后等密切相关。Yeatman等研究发现OPN为临床上首选的肿瘤进展标志物，它在肿瘤细胞中有较高表达。OPN水平越高，乳腺癌的恶性程度越高，预后越差。同时OPN表达上调的患者易出现淋巴转移和肺转移。OPN还与乳腺癌的预后有关，Li等报道表明，骨桥蛋白通过激活丝氨酸酶磷酸化使得上皮向间质转化，从而诱发乳房癌，已证实肿瘤组织和血液中较高的骨桥蛋白水平与乳腺癌的不良预后相关。

研究表明，OPN可能通过血管内皮生长因子、乳腺肿瘤激酶刺激内皮细胞黏附和迁移而加速血管修复，通过参与肿瘤血管生成影响肿瘤的侵袭和转移。因此研究OPN对乳腺癌血管生成的影响有利于提出基于乳腺癌抗血管生成的新疗法。OPN可能参与肿瘤细胞的浸润和转移，其有RGD整合素—结合部位，其识别整合素αvβb，在OPN诱导的一些肿瘤细胞粘附和趋化作用中整合素的结合是重要的，所以OPN在肿瘤浸润和转移中通过整合素介导的信号转导发挥作用。乳腺癌细胞表达促进骨转移的蛋白，其中转移形成因子β家族中的BMP-2和OPN等细胞因子在骨细胞功能和乳腺癌细胞转移的归巢机制中发挥重要作用。

4 OPN在乳腺癌组织中的表达及临床意义

研究显示，OPN在乳腺癌组织中高表达，其表达与肿瘤分期分级及转移密切相关。因此，OPN阳性表达可作为评价乳腺癌发生、发展的生物学指标，从而为乳腺癌患者的临床病理评估提供新的辅助参考。OPN的表达不仅反映了乳腺癌细胞的增殖活性，还与肿瘤的进展密切相关。OPN在淋巴结有、无转移组阳性表达率分别是65.9%和39.1%，OPN阳性表达的乳腺癌细胞具有更强的侵袭、转移能力，OPN的表达对判断乳腺癌的预后具有重要的临床意义。乳腺癌的侵袭性和肿瘤细胞诱导性骨溶解与乳腺肿瘤分泌的OPN信号通路介导有关，这些蛋白在乳腺癌亲骨性、侵袭性及转移能力中发挥重要作用，在临床治疗中对肿瘤侵袭性强和容易发生转移的乳腺癌患者进行即时、有效的对症治疗，能提高乳腺癌患者的无病生存期和远期生存率。Suzuki等发现OPN表达上调的肿瘤易出现淋巴结转移和肺转移，而OPN表达抑制的肿瘤则转移能力显著下降，腋窝淋巴结转移者明显高于未转移者，提示OPN表达水平与乳腺癌分期，病灶钙化及腋窝淋巴结转移具有相关性，所以OPN的表达可能是判断乳腺癌转移的参考指标。

5 OPN与乳腺癌易感性的研究现状

正常人外周血中存在一定水平的OPN。Singhal等比较了转移性乳腺癌患者和处于无病生存期的原发性乳腺癌患者及健康志愿者血浆OPN水平，发现OPN表达上调提示预后不良。Bramwell等连续测定158例转移性乳腺癌患者血浆OPN水平，前瞻性分析显示OPN浓度越高，患者无瘤生存期及总生存期越短，且易发生体内脏器转移。因此OPN的表达可以作为乳腺癌的辅助诊断标志物。

6 OPN与乳腺癌易感性研究的未来展望

OPN在许多人类肿瘤如肝癌、胃癌、宫颈癌组织中表达增高。OPN在乳腺癌的发生、发展及转归中具有重要作用，对OPN及其抑制剂的研究可能为肿瘤治疗带来新的前景。研究乳腺癌组织及患者血清OPN的表达状况可能为乳腺癌的诊断、治疗及其预后的预测提供新的思路。但血清OPN检测作为乳腺癌诊断的标志由于其变异体的存在，如何提高诊断的灵敏度和特异度如何定义合理的截断值仍然是需要进一步研究的问题。针对OPN基因启动到信号传导途径等各方面的干预使OPN表达下调或阻断其信号传导通路从而降低肿瘤的生物学恶性程度控制肿瘤的浸润和转移已经成为乳腺癌治疗的新思路。

总结

OPN能通过促进血管生成和侵袭，抑制凋亡，诱导细胞迁移来促进肿瘤细胞生长。且其阳性表达的乳腺癌细胞具有更强的侵袭，转移能力。OPN与乳腺癌的诊断，治疗和预后有密切联系。OPN在骨细胞和乳腺细胞转移的归巢机制中发挥重要作用且OPN信號通路介导与乳腺癌的侵袭性和肿瘤细胞诱导性骨溶解有关。OPN在乳腺癌组织中表达较癌旁组织相对较高，但与乳腺癌分期，病灶钙化及腋窝淋巴结转移的机制仍然是进一步需要研究的问题。总之，深入理解OPN基因多态性和乳腺癌易感性的关系及其机理，有利于乳腺癌的早期诊断和预后治疗。

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