针灸治疗肝郁脾虚型腹泻型肠易激综合征疗效观察

李悦,徐派的,杨敏,潘小丽

(1.湖北中医药大学,武汉 430061;2.湖北中医药大学附属武汉市中西医结合医院,武汉 430022)

肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)是最常见的功能性胃肠道疾病,又称肠脑相互作用障碍[1-2],其临床特征是一组以腹痛、腹泻、腹胀伴排便习惯及便质异常为主要表现的症候群,且具有慢性、持续或反复发作的特点,已影响全球 11.2%的人口[3],给卫生系统带来了巨大的经济负担[4]。基于罗马Ⅳ诊断标准,IBS可分4个亚型,其中腹泻型IBS(IBS-D)在诊断中较易被忽视[5],而临床中又以IBS-D最为常见[6]。越来越多的证据[7-9]表明,IBS-D是胃肠道和精神心理共病,因疾病的反复性、迁延性使患者广泛存着不同程度的焦虑抑郁状态,而这些精神心理因素又加重了胃肠道的症状。目前 IBS-D涉及多种潜在的致病因素,如肠道微生物区系、胃肠动力、炎症、肠-脑互动、中枢神经异常、焦虑抑郁等,仍处于胃肠疾病探索阶段,临床中未形成有效的指南管理办法,现存已批准 5-羟色胺能药、阿片受体拮抗剂、胆汁酸隔离剂及止泻药物,其有效性、安全性和成本效益待进一步研究。1项探讨IBS基因亚型与针灸效应的相关性的多中心随机对照试验[10]中,已阐明针灸是治疗 IBS的一种有效替代疗法。笔者前期研究[11-12]已证实,针灸治疗肝郁脾虚型 IBS-D疗效优于药物治疗,主要是通过影响患者的前额叶皮质、前扣带回脑区而降低肠道敏感性,进而改善精神心理状态和临床症状。近年来,脑肠肽表达异常成为本病研究热点,IBS-D伴焦虑抑郁状态的发生与脑-肠互动障碍有关,其中起关键作用的脑肠肽有胆囊收缩素(cholecystokinin, CCK)、降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)、血管活性肽(vasoactive intesinal peptide, VIP)等[13-14]。由此,本研究选取血清CCK、CGRP、VIP作为检测指标,进一步观察针灸治疗肝郁脾虚型 IBS-D的临床疗效,并探讨其调节患者焦虑抑郁状态的可能作用机制,现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

96例肝郁脾虚型IBS-D患者均为2019年6月至2020年1月湖北中医药大学附属武汉市中西医结合医院针灸科门诊及住院患者,采取查随机数字表法分为治疗组和对照组,每组48例。治疗组治疗期间因依从性差并在随访期失访而剔除 1例,对照组因在治疗过程中出现腹泻、腹痛等不良反应而脱离2例,最终纳入统计共93例。两组患者性别、年龄及病程比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。详见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

参照国际通用的罗马Ⅳ诊断标准[15]。病程在6个月以上,近3个月以来反复腹痛,每周至少有1 d出现腹痛,同时至少具备以下 2项,①与排便相关;②排便频率改变;③粪便性状(外观)改变。以腹泻为主的肠易激综合征(IBS-D),超过1/4的大便为布里斯托尔大便6型或7型,少于1/4的大便为布里斯托尔大便1型或2型。

1.2.2 中医辨证标准

根据中华中医药学会脾胃病分会发布《肠易激综合征中医诊疗专家共识意见(2017)》[16]制定。肝郁脾虚型 IBS-D主症为①腹痛即泻,泻后痛减;②急躁易怒。次症为①两胁胀满;②纳呆;③身倦乏力。舌淡胖,也可有齿痕,苔薄白;脉弦细。主症 2项加次症 2项,并参考舌脉,即可诊断。

1.3 纳入标准

①符合上述诊断标准;②年龄为 18～65岁,性别不限;③自愿参加,由患者本人签署或直系家属代签知情同意书。

1.4 排除标准

①因器质性胃肠疾病而临床表现为腹泻者;②纳入前半个月服用可能影响内脏敏感性药物者;③严重消耗性疾病(如进展性恶性肿瘤)、重大原发性疾病及严重精神疾病者;④备孕期、妊娠期或哺乳期女性。

1.5 剔除及脱落标准

①出现严重不良事件或不良反应而不能按照研究流程按时完成研究者;②试验过程中自动要求退出或拒绝继续参加试验者;③非规定范围内联合用药,特别是合用对试验结果影响较大的药物而影响试验有效性和安全性判断者;④试验期间参加其他临床研究者。

2 治疗方法

2.1 治疗组

取双侧内关、天枢、足三里、上巨虚、三阴交、太冲及印堂穴,腧穴定位依据新世纪全国高等中医药院校规划教材《经络腧穴学》。患者取仰卧位,75%乙醇棉球对针刺部位常规消毒后,采用苏州医疗用品厂有限公司出品的华佗牌0.30 mm×40 mm毫针进行针刺,要求内关直刺 0.5～1寸;天枢、三阴交直刺 1～1.5寸;足三里、上巨虚直刺1～2寸;太冲直刺 0.5～0.8寸;印堂提捏进针,从上向下平刺0.3～0.5寸,行平补平泻法,得气后留针 30 min。留针期间取神阙穴行隔姜灸治疗。将准备好的新鲜生姜切成厚约0.5 cm、直径约2 cm的片状,并在姜片上穿数个小孔,再将姜片放置于神阙穴上,然后将0.5 g圆锥型艾炷(由10:1蕲春县惠农中药材专业合作社 3年艾绒制成)放置于姜片上,点燃艾炷,每次灸3壮,共治疗约20 min。

2.2 对照组

口服蒙脱石散[思密达,博福-益普生(天津)制药有限公司,国药准字H20000690]1袋,每日3次;氟哌噻吨美利曲辛片(黛力新,丹麦灵北制药有限公司,国药准字H20139126)1片,每日1次。

两组均每日治疗1次,每周5次为1个疗程,连续治疗2个疗程,疗程间休息2 d。治疗前1周以及治疗期间禁止服用其他可能影响本研究结果的药物,服药期间嘱患者清淡饮食,忌食油腻、过敏、辛辣之物,避免受凉、劳累,保持情绪舒畅。

3 治疗效果

3.1 观察指标

3.1.1 IBS症状严重程度量表(irritable bowel syndromesymptom severity scale, IBS-SSS)评分[17]和 IBS生活质量量表(irritable bowel syndrome quality of life, IBS-QOL)评分[18]

两组治疗前及治疗后3 d内分别参照IBS-SSS和IBS-QOL进行评分。IBS-SSS由腹痛程度、腹痛频率、腹胀程度、排便满意度、对生活的影响5个部分组成,每部分评分范围为0～100分,总分500分,评分越高表示IBS症状越严重。IBS-QOL由34个条目、8个维度组成,反映患者的情绪状况、日常活动、个人形象、健康忧虑、饮食影响、社会功能、性行为、人际关系 8个方面情况,总分100分,评分越高表示患者生活质量越高。

3.1.2 焦虑抑郁评价

两组治疗前及治疗后3 d内分别采用焦虑自评量表(self-rating anxiety scale, SAS)和抑郁自评量表(self-rating depression scale, SDS)[19]评价患者精神心理状态。SAS包含 20个测试条目,每个条目分 1～4级评分,1分表示没有出现,2分表示少数情况,3分表示出现情况较多,4分表示绝大部分时,其中有5个条目的计分为反向计分,当总分超过50分时表示患者有焦虑情绪。SDS与SAS评分形式相同,20个条目中包含5个反向计分条目,当总分超过53分时提示有抑郁症状。

3.1.3 血清CCK、CGRP、VIP含量

两组治疗前及治疗后3 d内分别采集患者清晨空腹静脉血 5 mL,经离心后取上清液装入试管,-80 ℃保存,通过酶联免疫吸附实验(ELISA)检测患者血清CCK、CGRP、VIP含量,由专人按试剂盒操作步骤执行。

3.2 疗效标准

参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[20]中相关标准,以 IBS-SSS评分的减分率为主要的疗效判定依据。

治愈:临床症状、体征基本消失,IBS-SSS评分减分率≥90%。

显效:临床症状、体征明显改善,IBS-SSS评分减分率为60%～89%。

有效:临床症状、体征有所好转,IBS-SSS评分减分率为30%～59%。

无效:临床症状、体征好转不显,甚至加重,IBS-SSS评分减分率＜30%。

3.3 统计学方法

所有数据采用SPSS22.0软件进行统计分析。先采用Shapiro-Wilk检验法对数据进行正态性检验,其中符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示,采用t检验;不符合正态分布或方差不齐的资料采用秩和检验。计数资料采用卡方检验。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

3.4 治疗结果

3.4.1 两组治疗前后IBS-SSS评分及IBS-QOL评分比较

由表2可见,两组治疗前IBS-SSS评分及IBS-QOL评分比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。两组治疗后IBS-SSS评分较同组治疗前均显著下降,IBS-QOL评分均明显上升,差异均具有统计学意义(P＜0.05)。治疗组治疗后IBS-SSS评分及IBS-QOL评分与对照组比较,差异均具有统计学意义(P＜0.05)。

表2 两组治疗前后IBS-SSS评分及IBS-QOL评分比较 (±s,分)

表2 两组治疗前后IBS-SSS评分及IBS-QOL评分比较 (±s,分)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05;与对照组比较2)P＜0.05

组别 例数 时间 IBS-SSS评分 IBS-QOL评分治疗组 47 治疗前 326.66±28.97 558.60±23.33治疗后 208.46±26.731)2) 764.25±23.081)2)对照组 46 治疗前 332.08±30.49 552.49±18.84治疗后 267.37±29.491) 641.43±32.731)

3.4.2 两组治疗前后SAS评分及SDS评分比较

由表3可见,两组治疗前SAS评分及SDS评分比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。两组治疗后SAS评分及 SDS评分较同组治疗前均显著下降,差异均具有统计学意义(P＜0.05)。治疗组治疗后 SAS评分及 SDS评分均明显低于对照组,两组比较差异均具有统计学意义(P＜0.05)。

表3 两组治疗前后SAS评分及SDS评分比较 (±s,分)

表3 两组治疗前后SAS评分及SDS评分比较 (±s,分)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05;与对照组比较2)P＜0.05

组别 例数 时间images/BZ_20_1672_2090_1959_2151.pngSDSimages/BZ_20_2099_2090_2174_2139.png治疗组 47 治疗前治疗后 59.12±6.89 53.97±3.68 29.26±4.541)2) 34.26±3.241)2)对照组 46 治疗前 61.09±6.73 54.73±4.15治疗后 43.85±5.331) 43.78±3.791)

3.4.3 两组治疗前后血清脑肠肽CCK、CGRP、VIP含量比较

由表4可见,两组治疗前血清脑肠肽CCK、CGRP、VIP含量比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。两组治疗后血清脑肠肽CCK、CGRP、VIP含量较同组治疗前均显著下降,差异均具有统计学意义(P＜0.05)。治疗组治疗后血清脑肠肽CCK、CGRP、VIP含量均明显低于对照组,两组比较差异均具有统计学意义(P＜0.05)。

表4 两组治疗前后血清脑肠肽CCK、CGRP、VIP含量比较 (±s)

表4 两组治疗前后血清脑肠肽CCK、CGRP、VIP含量比较 (±s)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05;与对照组比较2)P＜0.05

组别 例数 时间 CCK(ng/L)治疗组 47 治疗前 47.88±6.08治疗后 38.63±5.651)2)对照组 46 治疗前 45.83±6.71治疗后 42.41±6.151)CGRP(pb/mL) VIP(pg/mL)91.23±8.19 0.29±0.06 72.21±7.941)2) 0.12±0.031)2)88.06±10.24 0.27±0.04 81.03±8.121) 0.18±0.021)

3.4.4 两组临床疗效比较

由表5可见,治疗组总有效率为91.5%,对照组为73.9%,两组比较差异具有统计学意义(P＜0.05)。

表5 两组临床疗效比较 (例)

3.5 两组治疗后3个月复发率比较

由表6可见,治疗组治疗后3个月复发率为7.0%,对照组为 29.4%,两组比较差异具有统计学意义(P＜0.05)。

表6 两组治疗后3个月复发率比较 (例)

3.6 安全性评价

两组治疗期间各出现腹痛1例,便秘1例,未见其他明显不良反应。

4 讨论

腹泻型肠易激综合征(IBS)属中医学“泄泻”“腹痛”“肠郁”等范畴,其中肝郁脾虚泄泻是其主要病机,以肝郁脾虚型多见,患者常伴有焦虑抑郁等精神异常状态[21]。IBS-D虽病位在肠,证候属脾胃,但本质在肝,与脑关系密切。因情志等因素导致肝之疏泄失常、肝脾气机失调,木不疏土,脾失健运,肝脾不和,久之形成肝郁脾虚。同时,基于“魄门亦为五脏使”的观点,中医藏象学又将脑的功能分属五脏,魄门位于大肠之末端,即肠功能受脑之调控,且手阳明大肠经与督脉相连,督脉通于脑,是阳气阴精入脑的途径,即肠与脑关系密切[22]。现代医学认为情志反应通过神经中枢-丘脑下部-脑干植物神经系统-效应器发挥作用,情志变化可通过大脑导致机体各器官发生相应的功能和器质性变化[23]。因此,中医学从整体观念出发,从肝脾不和、肠脑关系对其进行辨证论治,认为 IBS-D的发生发展是情志因素和脑肠互动异常的结果。

从西医角度分析,IBS-D是一组胃肠道症状与精神心理因素相互叠加的慢性肠功能紊乱性疾病[24]。其症状的产生与中枢神经系统、肠神经系统和自主神经系统功能密切有关,而这三者联系的媒介是脑肠肽,脑肠肽被视为认知情感中枢与神经内分泌、免疫系统相互联系的双向交通通路的分子基础[25],其发挥调控情志、记忆、内脏感觉、分泌、运动的主要桥梁被称为脑肠轴。已有研究表明,脑肠轴异常是导致IBS-D患者对各种应激的反应增强和内脏敏感性增加及胃肠动力紊乱的主要因素。心理社会因素通过脑肠轴作用导致胃肠道紊乱而引起IBS-D症状的发生,反之,IBS-D胃肠道不适症状通过脑肠轴作用导致患者精神心理状态加剧,这种相互作用的方式称之为“脑-肠互动”[26-27]。“脑-肠互动”体现大脑情感认知与外周胃肠道的功能之间由神经-内分泌介导的双向应答,是脑肠轴最主要的调控方式[28]。参与IBS-D脑肠轴异常调控的脑肠肽有很多种,主要有5-羟色胺、血管活性肠肽、P物质、神经肽 Y、生长抑素、促肾上腺皮质激素释放因子、CGRP、胃动素、CCK等[29]。目前国外研究[30-33]已证实,脑肠肽中5-羟色胺、神经肽Y、CCK及CGRP、VIP分泌与焦虑抑郁有重要相关性,但关于 IBS患者伴有焦虑抑郁状态下的CCK、CGRP、VIP的研究较少,其作用机理尚不十分明确。由此,本研究选取血清中 CCK、CGRP、VIP作为检测指标,探索潜在的调节机制。

本研究结果显示,两组治疗后 IBS-SSS评分、IBS-QOL评分、SAS评分、SDS评分均有改善,且治疗组较对照组改善更明显;治疗组治疗后总有效率明显高于对照组,提示针灸相较于药物在改善肝郁脾虚型IBS-D相应临床症状方面具有优势;从复发率分析可知,治疗组复发率明显低于对照组,提示针灸改善肝郁脾虚型IBS-D的远期疗效相较于西药持续时间更长。在检测血清指标中,CCK是一种由小肠黏膜I细胞分泌产生,通过作用于幽门及胃平滑肌上CCK-A受体,使胃排空延缓、抑制食欲及摄食减少出现肠胃运动障碍[14,34];VIP由中枢神经系统和胰岛D1细胞分泌,副交感神经节后纤维和免疫细胞所释放,广泛分布于中枢及外周神经系统,对肠神经丛具有抗应激和稳定作用[14,30];CGRP主要分布于内脏感觉神经,其发挥生物学效应是通过与其相关联的受体相互作用,能降低内脏的敏感性,也可抑制胃酸分泌及胃肠运动[14,35],两组治疗后血清CCK、CGRP、VIP含量均显著降低,且治疗组较对照组降低更明显,说明针灸治疗能通过调节血清CCK、CGRP、VIP水平来改善胃肠应激状态,降低内脏的高敏感性,调节焦虑抑郁精神心理情况,从而对肝郁脾虚型IBS-D起到一定的治疗作用。事实上,神经内分泌和免疫反应存在旁分泌效应,在大多数情况下,可能存在某些脑肠肽以旁分泌的方式扩散,然而在血清中无法检测,多种脑肠肽之间难以拆分,所涉及相互作用机制并没有完全阐述清楚。近年来,俞蕾敏等[36]随机对照试验显示,脐针改善 IBS-D临床症状及患者心理精神状态的机制可能通过降低CGRP、VIP、5-羟色胺、P物质、一氧化氮水平介导产生;王姗姗等[37]临床试验结果显示,针刺配合痛泻要方可有效缓解 IBS-D肝郁脾虚证的临床症状,改善患者焦虑和抑郁情绪,其机制可能与 MAPK信号通路及血清 CGRP和 VIP水平降低有关;Qin G等[31]研究发现IBS-D患者存在心身疾病和内脏超敏反应,其中血清素转运体和 CCK可能通过调节脑肠轴并影响内脏敏感性而参与了IBS-D的发病。以上研究均证实CGRP、VIP、CCK确实参与IBS-D胃肠感觉调控,本研究结果与上述研究结果相一致,提示针灸可能通过降低血清CCK、CGRP、VIP水平来改善肝郁脾虚型IBS-D的临床症状。但由于脑肠肽能够以自分泌、旁分泌、内分泌、神经递质和神经内分泌的方式在胃肠道和大脑之间发挥广泛的调节作用,本研究仅选取了3种与内脏敏感、情绪有关的脑肠肽,关于“脑肠肽多因子网络”以及胃肠信号通路需要进一步深入研究。