利伐沙班对冠状动脉慢血流患者凝血功能及C反应蛋白的影响

陆爱民，童有福，赵艳

(青海省心脑血管病专科医院 a.冠心病二科，b.检验科，西宁 810000)

冠状动脉慢血流(coronary slow flow，CSF)指除冠状动脉痉挛、扩张及瓣膜病等因素外，经冠状动脉造影术未发现冠状动脉疾病，但远端血流灌注延迟的现象[1]。研究表明，CSF可诱发心绞痛、急性心肌梗死、恶性心律失常，严重者可致心脏性猝死，严重威胁人类的生命健康[2-3]。有资料显示，CSF是冠心病早期表现，发病机制可能与动脉粥样硬化、血液成分异常、炎症反应等相关[4]。青海地处高海拔地区，其独特的生态环境、多元化遗传背景等因素致使高原人群长期低氧代偿，红细胞、血小板等血液成分高于平原地区，血液黏稠度增加，因此抗凝治疗尤为重要[5]。利伐沙班最早应用于关节置换术后、非瓣膜性心房颤动脑卒中及肺栓塞的治疗，近年已被欧盟批准应用于成人急性冠状动脉综合征患者动脉粥样硬化血栓及稳定型冠状动脉疾病的治疗，成人剂量为5 mg/d，其主要特异性抑制血浆Ⅹa因子活性，阻止内、外源性凝血活化，进而抑制血栓形成及扩展，广泛应用于急性冠状动脉综合征、稳定型冠状动脉疾病等，可大大降低心脏不良事件的发生风险[6-7]。目前，关于高海拔地区采用利伐沙班治疗CSF及对凝血功能、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)影响的研究较少见报道。本研究主要探讨利伐沙班对CSF患者凝血功能及CRP的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年1月至2020年8月青海省心脑血管病专科医院收治的200例CSF患者为研究对象，按照用药不同分为3组：对照组66例，其中男34例、女32例，年龄34～54岁，平均(42.2±6.3)岁；病程1～6年，平均(4.1±1.0)年。观察1组67例，其中男38例、女29例，年龄35～55岁，平均(42.3±6.7)岁；病程1～6年，平均(4.1±1.0)年。观察2组67例，其中男35例、女32例，年龄35～54岁，平均(42.5±6.3)岁；病程1～7年，平均(4.2±1.1)年。3组患者心肌梗死溶栓(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分级均为1级，临床适应证相同，且性别、年龄及病程比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究获得青海省心脑血管病专科医院医学伦理委员会审查批准，且患者均签署了知情同意书。

1.2诊断标准 采用TIMI血流计帧法判定冠状动脉造影结果[8]。以每秒30帧的摄片速度采集图像，计算机辅助定量冠状动脉造影系统，记录造影剂从进入某支冠状动脉至远端标记处帧数。当造影剂接近完全充盈冠状动脉起始部，可见造影剂向前运动时定义为第一帧；当造影剂到达远端分支，且解剖标志显影时定义为第二帧。以冠状动脉血流速度在已公布的血管流速2个标准差内为正常流速，当冠状动脉血流速度标准差>2时，判定为CSF。

1.3纳入与排除标准 纳入标准：①符合上述诊断标准且对本研究所用药物无过敏者；②经影像学检查冠状动脉未见明显狭窄且不合并冠状动脉异常扩张、冠状动脉血栓、冠状动脉瘤等疾病者。排除标准：①伴有心瓣膜病、扩张型心肌病、慢性肺源性心脏病等心功能不全者；②伴有继发性高血压、外周血管疾病、重度贫血、既往脑出血及脑梗死等病史者；③严重营养不良、凝血功能异常或存在沟通障碍者；④伴有严重三支血管病变或左主干需要冠状动脉旁路移植者；⑤既往有酗酒史、药物滥用史或中途退出研究者。

1.4方法 对照组采用阿司匹林片(江西制药有限责任公司生产，批号：160322)100 mg+阿托伐他汀钙片(美国辉瑞制药有限公司生产，批号：161227)20 mg治疗。观察1组采用利伐沙班(德国Bayer Pharma AG生产，批号：161205)15 mg+阿托伐他汀钙片20 mg治疗。观察2组采用利伐沙班15 mg+阿司匹林100 mg+阿托伐他汀钙片20 mg治疗。每组药物均为每日1次，7 d为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.5观察指标

1.5.1血流变化 采用校正TIMI血流法，通过冠状动脉造影时造影剂到达远端血管时TIMI血流帧计数法(thrombolysis in myocardial infarction frame count，TFC)评价冠状动脉的血流速度。平均TFC=(左前降支校正TFC+左回旋支TFC+右冠状动脉TFC)/3。

1.5.2血液指标 分别于治疗前后抽取患者空腹静脉血12 mL，均分为3份分别置于含柠檬酸钠、抗凝素1、抗凝素2离心管中，于-70 ℃条件下保存备用。①凝血功能指标：将含有柠檬酸钠的离心管以离心半径8 cm、3 000 r/min离心10 min后分离血浆，使用C2000-A全自动血凝分析仪(厦门海菲生物技术股份有限公司)测定凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶时间(thrombin time，TT)。②血脂代谢指标：将含有抗凝素1的离心管以离心半径8 cm、3 000 r/min离心10 min后分离上层血清，采用日立全自动生化仪(北京普尔伟业生物科技有限公司)检测三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平。③CRP：将含有抗凝素2的离心管以离心半径8 cm、3 000 r/min离心15 min后分离上层血清，使用Attune NxT流式细胞仪(北京昊诺斯科技有限公司)测定CRP水平。

1.5.3不良反应发生情况 医护人员记录治疗过程中每组患者牙龈出血、缺血性脑卒中、黑便、皮下淤血的发生情况。

2 结 果

2.13组血流变化指标比较 治疗后，3组各项血流变化指标比较差异均有统计学意义(P<0.01)，观察1组和观察2组左前降支校正TFC、左回旋支TFC、右冠状动脉TFC、平均TFC均低于对照组(P<0.05)，且观察2组左前降支校正TFC、左回旋支TFC、右冠状动脉TFC、平均TFC低于观察1组(P<0.05)，见表1。

表1 3组CSF患者血流变化指标比较

2.23组凝血功能比较 PT、APTT、TT治疗前后的主效应差异有统计学意义(P<0.01)，不考虑测量时间，各指标组间的主效应差异有统计学意义(P<0.01)，各指标组间和时点间均存在交互作用(P<0.01)。治疗后，3组PT、APTT、TT均增加，观察 1组和观察2组PT、APTT、TT均长于对照组(P<0.05)，且观察2组PT、APTT、TT均长于观察1组(P<0.05)。见表2。

2.33组血脂代谢情况比较 TG、HDL-C、LDL-C治疗前后的主效应差异有统计学意义(P<0.01)，不考虑测量时间，各指标组间的主效应差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，各指标组间和时点间均存在交互作用(P<0.01)。治疗后，3组TG、LDL-C均降低，且观察1组和观察2组TG、LDL-C低于对照组(P<0.05)，观察2组低于观察1组(P<0.05)；3组HDL-C均升高，且观察1组和观察2组HDL-C高于对照组(P<0.05)，观察2组高于观察组1。见表3。

2.43组CRP水平比较 CRP治疗前后的主效应差异有统计学意义(P<0.01)，不考虑测量时间，组间的主效应差异有统计学意义(P<0.01)，组间和时点间存在交互作用(P<0.01)。治疗后，3组CRP水平均降低，且观察2组CRP水平低于观察1组、对照组(P<0.05)，观察1组与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

2.53组不良反应发生率比较 治疗后，3组总不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=2.215，P=0.330)，见表5。

表2 3组CSF患者凝血功能指标比较

表3 3组CSF患者血脂代谢情况比较

表4 3组CSF患者CRP水平比较

表5 3组CSF患者不良反应发生率比较 [例(%)]

3 讨 论

CSF临床主要表现为反复心悸、胸闷等症状，部分患者还可能出现心律失常、心肌梗死等严重不适，发作可能持续数分钟至数十分钟[9-10]。研究显示，冠状动脉自身因素、慢性炎症反应及氧化应激反应、血细胞成分异常等均可诱发CSF[11-12]。有报道显示，心电图表现为QRS波的CSF患者发生严重心律失常及致死性心脏事件的风险较高[13]。徐少华等[14]认为，炎症反应可介导CSF诱发动脉粥样硬化过程，内皮功能障碍可能诱发炎症相关因子异常，进而增加血液黏度，诱发CSF。

鉴于前期临床观察及青海地区特殊环境，抗凝药物剂量大于平原地区，目前关于高海拔地区增加利伐沙班剂量对CSF患者血流变化的影响较少见报道。本研究将利伐沙班联合方案应用于CSF，结果显示，观察1组和观察2组左前降支校正TFC、左回旋支TFC、右冠状动脉TFC、平均TFC均低于对照组，且观察2组低于观察1组，提示利伐沙班可有效改善CSF患者血流状态，促进血液流通。本研究中观察2组平均TFC最低，与邱敏等[15]的研究结论类似，推测与药物协同作用有关：阿司匹林可通过减少血栓素A2合成抑制血小板聚集，阿托伐他汀钙片可阻断血清中胆固醇合成，三者共同作用于CSF，改善血流状态，降低心血管疾病的发生风险[16-17]。

研究显示，利伐沙班可高度选择及竞争性抑制游离型、结合型Ⅹa因子及凝血酶原活性，以剂量-依赖方式延长APTT、PT[18-19]。PT可间接反映血管内皮细胞损伤情况，本研究结果显示，观察2组PT、APTT、TT最长，表明利伐沙班可有效改善CSF患者血液黏稠度，降低动脉粥样硬化血栓的发生风险。血脂代谢情况是反映CSF患者临床疗效的重要指标之一，血脂水平升高易诱发血流动力学改变，增加血液黏度，进而减缓局部血流流动，增加血栓形成风险。本研究通过检测血脂代谢相关指标显示，观察2组TG、LDL-C最低，HDL-C最高，提示利伐沙班联合方案有助于改善CSF患者血脂代谢情况。机体受到感染或组织损伤时，血浆中的CRP急剧上升，与炎症反应密切相关。有资料显示，CSF与早期冠状动脉粥样硬化密切相关，而CRP是心血管疾病的主要发病因子，因此改善CRP水平是临床治疗CSF的方向之一[20-21]。本研究结果显示，治疗后观察1组和观察2组CRP水平均低于对照组，提示利伐沙班片+阿司匹林片+阿托伐他汀钙片治疗方案可降低CRP水平，改善CSF患者临床症状。此外，本研究3组总不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示利伐沙班联合方案在保证疗效的同时安全性较好。

综上所述，利伐沙班联合方案应用于CSF患者可改善机体血液黏稠情况，降低CRP水平及不良反应发生率，安全性高。但由于本研究的样本量较少，且研究时间有限，相关研究结论还有待大样本、多中心的临床试验进一步验证。