射干麻黄汤加减治疗寒凝肺络型咳嗽变异性哮喘的疗效分析

沈 伟

（盐城市中医院肺病科，江苏 盐城 224001）

咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma,CVA）有持续性气道高反应与气道炎症反应，其生理病理改变与哮喘一致，是一种特殊类型的哮喘，且由于患者咳嗽持续发生或者反复发作，导致咳嗽迁延不愈，最终引发CVA。CVA患者无明显喘息、气促等症状或体征，但有气道高反应性，夜间或清晨出现持续反复的咳嗽是该病的主要临床表现，严重影响患者的正常生活。西医治疗主要以吸入性糖皮质激素、β受体激动剂及白三烯受体拮抗剂等药物治疗为主，其中孟鲁司特钠是常用的药物，可通过与白三烯竞争性结合降低气道的高反应性，有效控制患者的症状发作，但该治疗方式具有较强的依赖性，停药后易复发[1]。CVA在中医中被归为“哮病”范畴，认为该病的病因为外感风寒、风热治不得时或吸入尘类致使邪气蕴于肺部，阻痹气道，聚液生痰；或禀赋不足，幼年肺气受损，津液输布失常而致痰饮内生；或饮食不洁，脾胃受累，内邪丛生，积热成痰[2]。张仲景在《金匮要略》中曰：“咳而上气，喉中水鸡声，射干麻黄汤主之。”这不仅表明了哮病的特征，还提出射干麻黄汤为治疗“哮病”的重要经典方剂，其具有宣肺平喘、止咳化痰的功效，已在哮喘疾病中取得了较好的效果[3]，但目前关于其在寒凝肺络型CVA中的报道相对较少。故本研究旨在分析射干麻黄汤加减在寒凝肺络型CVA治疗中的应用效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年5月至2021月1月盐城市中医院收治的100例CVA患者，按照随机数字表法分为对照组和观察组，各50例。对照组患者中男性26例，女性24例；年龄23～70岁，平均（52.38±13.58）岁；病程8～38周，平均（21.05±6.61）周。观察组患者中男性29例，女性21例；年龄23～70岁，平均（52.26±12.34）岁；病程8～35周，平均（20.36±6.54）周。两组患者一般资料相比，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。纳入标准：符合西医《咳嗽的诊断与治疗指南（2009版）》[4]《咳嗽中医诊疗专家共识意见（2011版）》[5]中的相关中西医诊断标准者；入组前未接受过其他对症治疗者；对本研究所用药物不存在过敏史者等。排除标准：其他原因引起的慢性咳嗽者；合并自身免疫系统疾病者；合并肺间质纤维化、肺部肿瘤等疾病者；合并心、肝、肾等严重疾病者等。本研究经院内医学伦理委员会审核并批准，且患者均自愿签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组患者给予孟鲁司特钠咀嚼片（Merck Sharp & Dohme Ltd.，注册证号J20130053，规格：4 mg/片）口服治疗，4 mg/次，1次/d。观察组患者给予射干麻黄汤联合孟鲁司特钠咀嚼片口服治疗，孟鲁司特钠咀嚼片治疗方法同对照组，射干麻黄汤方药组成：射干、细辛各8 g，紫菀、法半夏、款冬花、大枣各9 g，麻黄、五味子、生姜各10 g。喷嚏者加辛夷13 g；咽痛者加牛蒡子8 g；咽痒者加僵蚕10 g；胸闷者加瓜蒌皮10 g。加水煎至400 mL，早晚各温服200 mL。两组患者均治疗4周。

1.3 观察指标 ①临床疗效。判定标准：治疗后咳嗽症状与临床体征基本消失，或偶有咳嗽但无需药物治疗，中医证候积分降低95%及以上为治愈；治疗后咳嗽症状与临床体征明显改善，停药后无加重，证候积分降低70%～94%为显效；治疗后咳嗽症状减轻，但夜间、晨起存在咳嗽症状，临床体征有所好转，证候积分降低30%～69%为有效；治疗后未达上述标准为无效[5]。总有效率=（治愈+显效+有效）例数/总例数×100%。②证候、咳嗽积分。比较两组患者治疗前后证候积分，包括咳嗽、咳痰、闭塞、咽痒、头痛等症状，每项症状按证候程度分为0、1、2、3分，总分值为0～15分，分数越高，症状越严重[6]。咳嗽积分标准总分记6分；轻度影响日间活动及睡眠质量，记4分；日间及夜间偶有咳嗽，记2分；未见咳嗽，记0分[7]。③肺功能指标。治疗前后采用肺功能仪检测两组患者第1秒用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）、呼气峰值流速（PEF）水平，并计算第1秒用力呼气容积占用力肺活量的比值（FEV1/FVC）。④免疫功能。治疗前后采集患者外周静脉血5 mL，CD4+、CD8+百分比采用流式细胞仪检测，并计算CD4+/CD8+比值。⑤炎性因子。血液采集方式同④，以3 000 r/min转速离心10 min，取血清，采用酶联免疫吸附实验法检测血清白细胞介素-4（IL-4）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0统计软件分析数据，计数资料（临床疗效）与计量资料（证候积分、咳嗽积分、肺功能指标、免疫功能指标及炎性因子水平）分别以[例 (%)]和 (±s)表示，并分别行χ2、t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组患者的临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 证候积分、咳嗽积分 治疗后两组患者证候积分、咳嗽积分均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者证候积分、咳嗽积分比较( ±s ,分)

表2 两组患者证候积分、咳嗽积分比较( ±s ,分)

注：与治疗前比，*P＜0.05。

组别 例数 证候积分 咳嗽积分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 50 7.36±1.35 4.03±1.35* 4.50±1.46 3.09±1.10*观察组 50 7.45±1.26 2.48±0.64* 4.42±1.56 2.03±0.83*t值 0.345 7.336 0.265 5.439 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.3 肺功能指标 治疗后两组患者FEV1、PEF、FEV1/FVC水平均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者肺功能指标水平比较( ±s)

表3 两组患者肺功能指标水平比较( ±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。FEV1：第1秒用力呼气容积；PEF：呼气峰值流速；FEV1/FVC：第1秒用力呼气容积占用力肺活量的比值。

组别 例数 FEV1(L) PEF(L/s) FEV1/FVC(%)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 50 1.59±0.44 2.01±0.96* 2.45±0.86 5.45±1.18* 55.58±8.62 75.60±11.06*观察组 50 1.55±0.38 2.56±1.02* 2.26±0.98 6.26±1.15* 56.61±7.56 82.97±12.14*t值 0.487 2.777 1.030 3.476 0.635 3.173 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.4 免疫功能 治疗后两组患者C D 4+百分比、CD4+/CD8+比值均较治疗前升高，且观察组均高于对照组，而两组患者CD8+百分比较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

表4 两组患者免疫功能比较( ±s)

表4 两组患者免疫功能比较( ±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。

组别 例数 CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 50 30.24±4.30 33.74±4.89* 35.02±6.44 31.05±5.44* 0.94±0.18 1.08±0.16*观察组 50 30.12±4.22 38.46±5.12* 34.55±6.32 24.16±4.23* 0.96±0.13 1.42±0.26*t值 0.141 4.714 0.368 7.070 0.637 7.875 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.5 炎性因子 治疗后两组患者血清IL-4、TNF-α水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表 5。

表5 两组患者炎性因子指标水平比较( ±s ,pg/mL)

表5 两组患者炎性因子指标水平比较( ±s ,pg/mL)

注：与治疗前比，*P＜0.05。IL-4：白细胞介素-4；TNF-α：肿瘤坏死因子-α。

IL-4 TNF-α治疗前 治疗后 治疗前 治疗后组别 例数对照组 50 40.13±12.34 21.58±6.58*128.92±24.56 87.46±17.56*观察组 50 38.41±10.21 15.10±4.12*125.42±21.36 50.34±12.42*t值 0.759 5.902 0.760 12.204 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

3 讨论

CVA又称为过敏性咳嗽，该病的发生原因主要为嗜酸性粒细胞的炎性浸润；此外，在多种炎症细胞因子的共同作用下形成持续性的慢性气道炎症反应，通常表现为刺激性干咳，冷空气、灰尘、油烟等容易诱发或加重咳嗽，且发作频繁剧烈，很多患者伴咽喉发痒症状。研究显示，CVA占成人慢性咳嗽的14%～62%，误诊、误治率均较高，易被误诊为上呼吸道感染、急性支气管炎等[8]。在我国抗生素大量滥用的环境下，经验性给予抗生素治疗，可增加病原微生物耐药性变异的风险，导致临床治疗效果不理想，且由于患者长期处于气道高反应状态，可诱发慢性肺病。孟鲁司特钠可通过对组胺、白三烯等致敏物质的释放产生抑制作用，从而缓解支气管痉挛，有效降低CVA患者气道阻力，从而增强肺功能，且该药物可减少变性原刺激导致的炎症反应，从而改善患者症状，但治疗效果不佳，停药后易复发，需探索更有效的治疗方法[9]。

中医认为，寒凝肺络型CVA的病因病机为痰伏于肺，遇诱因致痰阻气道，气道挛急，肺失肃降而发。CVA发病的内因为脏腑功能不足，正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚，外邪致使痰、湿、瘀盘踞脏腑，胶着混杂而成痼疾难去，导致患者发病，或遇外邪反复发；此外，炎性因子导致气管痉挛，引发肺络凝结并失去宣发肃降功能，此为哮病寒凝肺络之态，当以射干麻黄汤宣肺散寒，化痰平喘[10]。射干麻黄汤方中射干顺肺平喘、降逆止咳、下气、清热解毒，麻黄宣肺、平喘、解表，两者合为君药；生姜宣肺化痰、细辛温肺助饮，增强散寒驱饮功效；细辛与五味子形成开阖作用，调节肺气的升降；款冬花具有止咳化痰、润肺下气的功效；紫菀发挥温肺、消痰功效；法半夏燥湿化痰，大枣调中和胃，可有效防止过度宣发伤肺，诸药共用，共奏宣肺化饮、止咳散寒的之效[11]。本研究中，观察组患者临床治疗总有效率高于对照组，治疗后观察组患者肺功能指标水平均高于对照组，而证候积分、咳嗽积分均低于对照组，表明射干麻黄汤加减治疗寒凝肺络型CVA可改善患者临床症状与肺功能，且治疗效果显著。

研究表明，正常情况下人体内各T淋巴细胞亚群的相互协调，从而维持免疫平衡状态，其中1型辅助性T细胞（Th1）、2型辅助性T细胞（Th2）两大亚群互相拮抗，分泌不同的细胞因子，稳定机体免疫功能，但当CD4+百分比降低，CD8+百分比升高时，则表明Th1、Th2两者平衡被打破，可激活异常的免疫应答，导致机体的免疫系统紊乱[12]。此外，CVA的发生发展与气道炎症细胞、炎症介质及细胞因子之间的相互作用有关，其中IL-4、TNF-α均是与CVA关系密切的炎性因子，IL-4具有刺激B细胞的生长、分化的作用，可激活并诱导巨噬细胞及肥大细胞释放炎症因子，加重炎症反应；TNF-α是一种促炎因子，在受到刺激后可激活中性粒细胞，引起机体发热，参与机体的炎症反应[13]。

现代药理学研究表明，射干中所含有的鸢尾黄素和鸢尾苷成分，可以减少环氧酶-2和前列腺素E2的生成，抑制炎性因子的分泌，具有抗炎的作用；同时其还可抑制或延缓病毒的致细胞病变作用，从而抑制病毒细胞的毒性，维持机体免疫功能；紫苑中所含有的化学成分挥发油，具有拮抗炎性因子组胺的作用，并且能够抵抗人体内多种致病菌，达到减轻患者炎症反应的目的；麻黄中的生物碱、黄酮等多种成分具有免疫抑制作用，可抑制T淋巴细胞活性，并对B淋巴细胞产生抗体效应，从而维持免疫系统平衡；细辛中所含有的化学成分挥发油，具有解热镇痛、抗炎、免疫抑制、抗抗变态反应、抑菌、抗病毒、提高机体代谢、祛痰平喘、兴奋呼吸的作用；五味子中含有的挥发油、有机酸、黄酮等化学成分，具有镇咳、平喘、祛痰、抑制氧自由基、减少过氧化物损伤细胞、提高免疫力等作用，并对白色念珠菌、金黄色葡萄球菌等有一定的抑菌作用；款冬花中含有的黄酮、苯丙素、生物碱、三砧萜、倍半萜类化学成分，具有止咳、祛痰且略有平喘、兴奋呼吸、收缩平滑肌的作用；半夏中的挥发油、L-麻黄碱、精氨酸、三萜类化合物、少量烟碱等化学成分，可通过抑制患者的咳嗽中枢而达到镇咳化痰的作用[14-15]。本研究中，治疗后观察组患者CD8+百分比及血清IL-4、TNF-α水平均低于对照组，而CD4+百分比、CD4+/CD8+比值均高于对照组，表明射干麻黄汤可降低寒凝肺络型CVA患者体内炎性因子水平，控制机体炎症反应的发生，并改善患者免疫功能，从而促进病情恢复。

综上，在常规西药治疗的基础上，采用射干麻黄汤加减治疗寒凝肺络型CVA可提高临床治疗效果，改善患者临床症状，恢复患者肺功能和免疫功能，同时降低患者体内炎性因子水平，控制机体炎症反应的发生，值得临床进一步推广应用。