影响免疫性血小板减少症预后的相关因素研究现状

韦金华

【关键词】 免疫性血小板减少症;预后;相关因素

中图分类号：R558   文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.10.012

免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP）是一种以血小板减少为特征的获得性自身免疫性血液病[1]，其发病机制主要是抗血小板自身抗体与血小板膜糖蛋白结合，介导网状内皮系统血小板数量减少。全球范围内ITP发病率约为1∶100 000，成人发病率约为9.5∶100 000;占所有出血性疾病的30%[2～4]。目前ITP治疗方案以药物治疗和脾切除手术治疗为主[5]，但效果均不理想，ITP药物治疗的治愈率仅为30%左右，手术治疗花费贵预后效果较差[6]。了解影响治疗效果的因素，对指导治疗和改善预后期具有积极作用。但目前仍缺乏对影响ITP预后因素归纳总结的文献报道。因此，笔者对ITP患者的预后相关因素展开综述，旨在为ITP个性化精准治疗提供参考。

1 患者自身基础因素

1.1 年龄

研究表明，年龄与ITP的病情及预后密切相关[7]。年龄因素对ITP预后影响主要是由于随着年龄增长加大出血的风险及其他并发症发生[8]。根据患者发病年龄，可将原发性免疫性血小板减少症粗略分为儿童型、成人型及老年型三种类型。儿童型ITP发病年龄多为2～5岁，具有起病快、恢复快、有自愈性的特点，发病年龄越小，预后越好[9]。年龄小于3岁的患儿预后情况明显优于发病年龄大于3岁的患儿[10]。研究发现，对新诊断 ITP儿童发病年龄<5岁是ITP自愈重要预测指标[11]。logistics回归分析发现，发病年龄≥23个月明显不利于ITP的预后[12]。国外研究报道的成人ITP年发病率仅为（2～10）/10万[13]，治疗管理方案也比儿童的复杂，大多数情况下會演变为慢性疾病，显著增加出血风险，尤其是经过规范治疗后血小板计数仍然小于30×109/L的患者，这类患者容易诱发感染而加速病程进展，甚至会引起死亡。60岁以上老年人 ITP年发病率显著高于青壮年，由于老年人多合并其他慢性基础性疾病，慢性疾病特征更多，发生致命性出血、心脑血管疾病、严重感染等并发症的风险明显高于年轻患者[14]，进而影响老年ITP患者的预后。以上研究提示，年龄严重ITP预后，对于不同年龄段的患者应提供个性化治疗方案，提高患者预后。

1.2 病程

ITP根据病程发展可分为新诊断（0～3个月），持续（3～12个月）或慢性（>12个月）[15～16]。在一项针对ITP死亡患者的研究中，发现所有ITP死亡患者的死因主要为消化道出血及脑出血，这些死亡ITP患者的病程大多数都有超过5年的ITP病史[17]。在长期的疾病发展中，慢性ITP的发病机制开始慢慢复杂化，不仅体液免疫系统出现异常，细胞免疫系统也会出现异常，进一步加重了血小板的损害程度。因此，临床上对于新发ITP，应及早进行规范合理的治疗，避免进展为慢性ITP，造成不可逆性损害。

2 相关实验室指标因素

2.1 血小板参数

临床研究发现，血小板参数与 ITP 的严重程度和进展有关[18]。ITP发病机制目前主要认为由于血液中抗血小板自身抗体与血小板膜糖蛋白结合，破坏血小板，导致血小板水平下降;且在免疫复合物存在的情况下，血小板会出现聚集，导致外周血中血小板数量进一步下降。因此，在 ITP诊治过程中，需密切观察血小板参数，了解其对患者病情、治疗效果和疾病进展的影响。目前，临床上常用的血小板参数主要包括有血小板计数（platelet，PLT）、平均血小板体积（mean platelet volume，MPV）、血小板体积分布宽度（platelet distribution width，PDW）、血小板压积（platelet  hematocrit，PCT）等。其中PLT主要反映患者的凝血状态，可以反映外周血血小板生成和破坏的平衡情况。PLT的减少会促使骨髓反应性释放更多的巨血小板，从而增加了MPV和PDW。MPV反映血小板的大小，代表单个血小板的平均体积。目前已知 MPV并不是血小板大小的简单指标，MPV可以反映外周循环中血小板的年龄和血小板数量，与超微结构、酶活性和功能状态密切相关。不同病因引起血小板减少，MPV反应不同。当外周损伤加重引起血小板减少，而骨髓增殖功能正常时，MPV表达升高，与血小板数量呈负相关;如果是骨髓增殖低下引起的血小板减少，MPV表现为降低或不变。PDW主要反映血小板大小异质性和分布集中趋势，PDW的动态观察有助于急慢性 ITP的早期诊断和疗效评价。在骨髓功能正常时，MPV与PDW呈正相关，PDW增加可能影响骨髓巨核细胞倍性数。通过综合分析三者之间的关系，可以准确评估血小板的代谢状态。

网状血小板试验发现ITP患者治疗后PLT和MPV明显升高，说明PLT和MPV是检测ITP的有效指标之一[19]。另一项国外研究也证实，感染性休克患者治疗后PDW、PLT、PCT、PDW均显著升高，其ITP诊断准确率分别为74.80%、29.27%、32.52%、75.61%，并且PCT的变化与PLT呈正比[20]。国内的研究也证明了这一说法，与治疗前相比，治疗3天后PLT、MPV、PCT显著升高，治疗7天后PLT、PCT、PDW显著升高[21]。这可能是由于ITP患者治疗前血小板大量破坏和巨核细胞成熟，使 PLT 和 PCT 减少，外周血中出现大量未成熟血小板，治疗后随着时间的延长，骨抑制骨髓巨核细胞生成增多，较小的成熟血小板释放增多，出现血小板大小不等，PDW增加。以上研究充分证实了PLT、MPV、PCT和PDW在ITP诊治中具有重要价值，为 ITP患者的诊断和预后提供了可靠依据。

2.2 淋巴细胞绝对值

淋巴细胞是免疫系统的重要细胞。淋巴细胞绝对值（absolute lymphocyte count， ALC）是外周血总数与白细胞总数分别乘以淋巴细胞数目的占比。ALC可以用作反映人体免疫功能的参数，可用于临床免疫功能监测，疗效判断。研究表明，低淋巴细胞计数是许多血液疾病和实体瘤的不良预后重要因素[22]。低淋巴细胞/单核细胞比率是影响血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤的无病生存和总生存的独立预后因素[23]。近年来，T淋巴细胞异常与 ITP的关系已经成为研究热点之一。在新发ITP患者诊断时低 ALC（<1.0×109/L）是 ITP患者感染的独立危险因素[24]。logistic回归分析发现，对初诊ITP的患者其淋巴细胞计数大于1.070×109/L的患者复发风险显著高于淋巴细胞计数≤1.070×109/L的患者[25]。可见，淋巴细胞水平的变化可以反映机体免疫功能的状况，机体的免疫抑制功能降低，自身免疫耐受性不平衡，引起淋巴细胞的持续活化，导致患者体内血小板的大量破坏，提示ITP预后不良。

2.3 miR-155

自身免疫性疾病的特点是免疫系统失调，最终导致对自身抗原的破坏性反应。文献表明，自身免疫性疾病和免疫失调与适应性或先天免疫的靶细胞和组织中不同的miRNA 表达变化有关[26～27]。miR-155 是免疫反应的关键调节剂。研究表明，ITP 患者外周血单个核细胞中 miR-155 的高表达与血小板计数减少呈正相关[28]。同时，与健康人相比，ITP患者外周血中Treg淋巴细胞数量明显偏低，这些细胞的抑制功能明显减弱。据报道，包括 miR-155-5p 在内的几种miRNA可能在调节Treg细胞的生长和功能中起主要作用。而淋巴细胞功能数量与该疾病的预后及复发关系密切，miRNA水平可在分子水平反映机体免疫功能，为ITP患者预后判断提供更加准确的信息。

2.4 抗核抗体

几十年来，人们已经认识到 ITP 与其他自身免疫性疾病，尤其是与系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）之间的关联。全身性自身免疫性疾病的特征通常是产生识别多种细胞质和核抗原的自身抗体。自身抗体的产生可能是自身免疫性疾病的先兆，其可能在临床症状出现前数月、数年甚至数十年出现[29]。抗核抗体（ANA）检测被认为是自身免疫性疾病的最佳实验室筛查。ANA 检测阳性并不表示自身免疫性疾病，只有20%～33%的ITP患者有ANA检测阳性。有研究显示ANA阳性可能与较高的慢性 ITP 风险和发生全身性自身免疫性疾病的较高风险相关[6]。另一项针对ANA阳性 ITP患者接受类固醇治疗效应的研究表明，ANA阳性患者对类固醇治疗的反应不佳[30]。对于 ANA 阳性的患者，在开始类固醇治疗后 2 周，血小板计数的增加显著降低。ANA 阳性结果与对初始类固醇治疗的反应较低和未达到完全反应的可能性较高有关。

3 出血评分

临床中发现，ITP患者虽然有明显出血症状，但其PLT ≥ 20×109/L，或者PLT ≤ 20×109/L，但实际上患者仅表现出轻度出血甚至未出血。因此在临床中仅凭血小板计数制定治疗方案可能会由于错误的判断而影响治疗。另外，在针对新药评估时，也应该同时包括对患者出血症状改善及血小板计数等指标。为解决这一问题，引入了出血评分这一概念，目前ITP出血评分量表已经在临床广泛应用。

ITP出血评分量表结合患者年龄、皮肤、黏膜以及器官指标进行评分，临床相关或有意义的出血定义为高评分≥3分。通常认为出血评分低的患者相较于出血评分高的患者，预后较好。及时对患者进行出血评分评估，在综合评估分数的指导下制定完善的方案，并在诊疗过程中加强随访评估将有益于预后。

4 总结与展望

患者发病年龄、病程、血小板参数、淋巴细胞绝对值、MicroRNA水平、抗核抗体水平可能是影响 ITP患者预后的相关因素。ITP预后因素众多且复杂，仍有许多因素需要进一步研究和阐明。只有全面了解ITP的临床特点，根据相关临床特征和其他特征评估复发風险，综合各种因素进行个体化治疗，才能提出更好的治疗方案。

参 考 文 献

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（收稿日期：2021-07-22 修回日期：2021-08-11）

（编辑：梁明佩）