贝那普利联合苯磺酸左旋氨氯地平治疗对老年高血压肾病患者血管内皮功能、脂质过氧化指标的影响

刘颖丽 刘亚东 才勇 邵国喜

(1长春医学高等专科学校，吉林 长春 130000；2吉林大学第二医院；3武警吉林省总队延边支队)

根据相关统计数据，我国成年居民的高血压患病率已超过25%，患病人数预计高达2.7亿，已成为重大的公共卫生问题〔1〕。高血压是导致心脑血管意外、心力衰竭、慢性肾脏病的重要因素，心、脑、肾、血管等均为高血压损害的靶器官，高血压并发症有较高的致残率和致死率，特别是病程较长、血压控制水平不稳定的患者并发症发生风险更高〔2〕。肾脏是高血压最主要的受损靶器官之一，高血压是导致老年人群慢性肾脏病的独立危险因素之一，而由高血压肾病(HN)导致的慢性肾功能不全、终末期肾脏病是高血压患者死亡的重要原因〔3〕。导致高血压肾损害发生和进展的因素包括遗传、生活习惯、血压等〔4〕，而在影响慢性肾脏病预后的危险因素中，不仅包括肥胖、高血糖、高血压等，还包括血管内皮功能、微炎症状态、氧化应激反应等微观病变〔5〕，因此，在HN的治疗中，在重视纠正血压、血脂、血糖等宏观指标的同时，还应关注上述微观病理变化的改善。贝那普利是针对HN治疗的常用降压药物，而相关研究结果提示将贝那普利与其他类型降压药物联合应用于高血压患者时能改善内皮功能、缓解氧化应激，但在HN患者治疗中的相关研究较为缺乏，本研究观察贝那普利联合苯磺酸左旋氨氯地平治疗对老年HN患者血管内皮功能、脂质过氧化指标的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年4月至2018年4月吉林大学第二医院收治的186例老年HN患者应用随机数字表法分为研究组和对照组各93例，两组年龄、性别构成、生活习惯、并发症、肥胖程度、血脂指标、血压指标、血尿酸水平等差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。纳入标准：所有患者符合《肾脏病学(第2版)》HN的诊断和分期标准〔6〕；原发性高血压患者均有水肿、夜尿增多、低蛋白血症、高脂血症、尿浓缩功能减退、尿比重下降、蛋白尿等临床表现；尿液镜检可见血尿及管型；可合并其他高血压性器官损害；临床资料完整。排除标准：合并恶性肿瘤、血液系统疾病、急性冠状动脉综合征、脑卒中、严重感染性疾病；入组1个月内有外科手术史者；处于肾病终末期需要进行维持性透析治疗者；对本研究应用药物有过敏或禁忌者。所有患者签署知情同意书，本研究方案经医院医学伦理委员会审核通过。

表1 两组临床资料的比较

1.2治疗方法 两组均给予调节血脂、控制血糖、低钠饮食、治疗其他合并疾病等常规治疗，对照组给予口服盐酸贝那普利片(北京诺华制药有限公司生产，批号：国药准字H20030514，规格：10 mg×14片)，1次/d，每次10 mg。研究组在对照组基础上加用口服苯磺酸左旋氨氯地平片〔施慧达药业集团(吉林)有限公司生产，批号：国药准字H19991083，规格：2.5 mg×14片〕，初始用量为1次/d，2.5 mg/次，根据血压情况逐渐调整至2次/d，2.5 mg/次。两组均连续服药8 w。治疗期间停止应用其他降压药物，如出现血压控制效果持续不理想，可调整盐酸贝那普利用量，如仍然不能达到血压控制标准，则退出研究。两组均完成治疗和随访过程，无退出病例。

1.3观察指标 于给药治疗前和治疗第8周末采集两组空腹外周静脉血样本和尿液样本，血样经抗凝处理后在4℃下以3 000 r/min的速度离心10 min分离血浆，置于-18℃冰箱中保存待测。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)对血浆内皮素(ET)水平进行检测，试剂盒购自武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司；采用荧光分析法对血浆一氧化氮(NO)和内皮型一氧化氮合酶(eNOS)水平进行检测，试剂盒购自美国Biovision公司；采用可见分光光度法对血浆超氧化物歧化酶(SOD)水平进行检测，试剂盒购自北京索莱宝科技有限公司；采用组织硫代巴比妥酸反应物比色法对血浆丙二醛(MDA)、脂质过氧化物(LPO)水平进行检测，试剂盒购自美国GENMED公司；采用全自动血液生化分析仪(美国Beckman Coulter公司)对血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)水平进行检测；采用全自动尿液生化分析仪(日本日立公司)对尿β2微球蛋白(β2-MG)水平进行检测。

1.4统计学方法 采用SPSS20.0软件进行t检验、χ2检验或Fisher确切概率法。

2 结 果

治疗前，两组肾功能指标和尿β2-MG水平、血管内皮功能指标、脂质过氧化指标差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，两组肾功能指标和尿β2-MG水平、血浆ET水平、血浆MDA、LPO水平均较治疗前显著降低，且研究组均显著低于对照组(均P<0.05)；两组血浆NO、eNOS、SOD水平均较治疗前显著升高，且研究组均显著优于对照组(均P<0.05)。见表2～4。

表2 两组治疗前后肾功能指标和尿β2-MG水平比较

表3 两组治疗前后血管内皮功能指标水平比较

表4 两组治疗前后脂质过氧化指标水平比较

3 讨 论

血管内皮细胞是介于血管平滑肌和血液间的机械屏障，能表达多种血管因子，并通过这些因子调节血管舒缩、维持纤溶-凝血系统平衡、抑制炎性细胞黏附于血管内皮、调控血管平滑肌生长，如果血管内皮功能出现障碍，则会导致多种临床病理变化〔7〕。在原发性高血压患者，血管内皮功能与其血压变异程度、炎症反应程度、动脉粥样硬化程度、同型半胱氨酸水平等均有相关性〔8，9〕，而血浆ET、NO、eNOS等内皮功能指标水平的变化均与HN的发生和病情进展程度有关。氧化应激和脂质过氧化也是HN发生和发展的重要机制之一，研究发现，高血压能导致患者血清氧化LDL水平显著上升、氧化应激损伤程度提高，并可加重其他缺氧性合并疾病的病情，而且机体的氧化还原酶类的基因多态性也与原发性高血压的易感性有关〔10〕，原发性高血压患者的颈动脉粥样硬化程度、血清铁蛋白及同型半胱氨酸水平也与氧化应激程度呈正相关〔11〕。研究显示，SOD等氧化应激指标还与高血压患者的血管内皮生长因子受体、eNOS等表达水平有关，说明在高血压的病程中氧化应激和内皮功能损伤可能有关联性，这两种机制可能协同参与了高血压对靶器官的损伤〔12〕。因此，针对HN患者机体中的血管内皮功能障碍和脂质过氧化状态进行合理的干预和纠正，对于延缓患者的病程进展、保护肾功能有积极意义。

研究结果显示，联合应用多种不同作用机制的降压药及中药等的联合治疗方案能在改善高血压患者血管内皮功能和生活质量、减轻HN患者肾损伤、控制全身性炎症反应、缓解氧化应激反应、降低心血管事件发生率等方面发挥积极的作用〔13～15〕。盐酸贝那普利是一类临床常用的血管紧张素转化酶抑制剂，是目前治疗高血压、心力衰竭、慢性肾功能不全等疾病的首选药物，具有疗效显著、安全性高的优势，特别是在肾病的治疗中，贝那普利能发挥减少蛋白尿、降血压、改善肾功能、延缓肾脏病进展等重要作用〔16〕。作为联合应用的药物，氨氯地平是第三代钙离子拮抗剂，具有降低心肌耗能和外周阻力的药理作用，常用于治疗高血压、心绞痛等心脑血管疾病，有起效慢、作用持续、不良反应少等特点，同时，氨氯地平能与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、他汀类药物等多种药物发挥协同作用〔17〕。研究结果显示，氨氯地平能通过抗炎、抗氧化、氧化应激、减少氧自由基、改善内皮功能、抑制血管平滑肌细胞迁移等机制发挥显著的抗动脉硬化、保护微血管作用，从而对左心室肥厚、肾脏功能损害、胰岛素抵抗等均有改善作用〔18〕，特别是可使肾小球入球小动脉持久扩张，从而提高肾血流量和肾小球滤过率，改善肾脏的缺血缺氧症状，缓解肾血管和肾小球的结构硬化，从而达到良好的治疗HN作用〔19，20〕。苯磺酸左旋氨氯地平是将苯磺酸氨氯地平的右旋体去掉而研发的一种新型钙离子拮抗剂，使得氨氯地平的不良反应进一步降低，稳定性和作用持久性进一步提升，故成为临床最常用的降压药物之一，该药能通过降血压和调节血压昼夜节律，减少高血压对心、脑、肾等靶脏器的损害，并降低心脑血管事件的发生风险，而且在与其他类型降压药进行联合用药时鲜见拮抗现象。

综上，在HN的治疗中将贝那普利与苯磺酸左旋氨氯地平联合应用，能提高治疗效果，更加有效地改善血管内皮功能，缓解氧化应激反应，降低脂质过氧化程度，有助于提高疗效、改善患者的预后。