脑炎患者各类型癫痫发作机制的研究进展

马焕，韩雄

(河南大学人民医院 神经内科，河南 郑州 450003)

脑炎为中枢神经系统(central nervous system，CNS)常见疾病之一，是获得性癫痫的最重要原因。脑炎是指精神状态异常、意识水平下降或/和性格改变超过24 h，并且包含以下至少3种情况：(1)体温>38.0 ℃；(2)脑脊液检查显示蛋白水平高于400 mg·L-1和/或白细胞数每微升大于5个；(3)脑电图(electroencephalograph，EEG)表现为弥漫性或局灶性慢活动，或周期性偏侧癫痫样放电；(4)头颅计算机断层扫描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等影像学检查异常。脑炎患者出现急性症状性癫痫发作(acute symptomatic epileptic seizure，ASS)、后期无诱因癫痫发作及脑炎后癫痫(post-encephalitic epilepsy，PEE)的风险明显增加[1-3]。其中，ASS是指代谢性原因、中毒、结构异常、传染性疾病或炎症所致的癫痫发作，通常出现于急性期(0～7 d内)[4-5]。PEE定义为脑炎急性期之后出现2次或2次以上的无诱因癫痫发作，或在随访中出现反复发作并伴有EEG和/或MRI异常，需要使用抗癫痫药物1 a以上[6-7]。PEE通常为耐药性癫痫(drug resistant epilepsy，DRE)，即在抗癫痫药物选用正确且患者能耐受的前提下，治疗2 a或3倍于最长发作间期的时间，仍无法使癫痫持续无发作[8]。对于脑炎患者不同类型的癫痫发作，临床上主要采用药物对症治疗，但疗效欠理想，更为高效的抗癫痫药物是研发热点，其关键是阐明脑炎患者癫痫发作的机制。为此，本文对脑炎后ASS、PEE和DRE的发病机制进行综述，以期促进该领域的进步。

1 ASS发病机制

CNS感染是ASS的常见原因，约发生在5%的急性CNS感染患者中[9]。不同类型病毒感染所致脑炎患者ASS危险因素有所相同。例如，日本脑炎病毒感染患者年龄较小、EEG节律减慢、格拉斯哥昏迷评分低、颅内压升高、CT或MRI显示皮层和丘脑受累等提示合并ASS的风险较高[10]。单纯疱疹病毒脑炎患者年龄较大、病变累及颞叶和额叶、出现昏迷、脑MRI显示弥散受限及服用阿昔洛韦延迟预示ASS高风险[3]。可能的发病机制为：致病微生物，特别是嗜神经病毒，通过血液或轴突运输侵入中枢神经系统，并在感染过程中诱导神经元损伤、促炎细胞因子产生及神经回路异常[11]。促炎细胞因子既可以激活先天免疫系统，也可以激活适应性免疫系统[11]。先天免疫效应细胞活化的巨噬细胞和小胶质细胞在病毒等感染过程中可产生促炎细胞因子白细胞介素(interleukin，IL)-6和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α[12-13]。IL-6和TNF-α已被证实可破坏神经元兴奋/抑制平衡，使神经元过度兴奋，从而导致癫痫发作[12,14-15]。在Theiler病毒诱发的脑脊髓炎小鼠模型中，在病毒感染的急性期，海马CA3区锥体神经元中的抑制性电流显著降低，兴奋性电流显著增加[16-17]。1型单纯疱疹病毒也可直接作用于海马CA3区神经元，从而降低海马兴奋阈值[18]。另有研究显示，炎症细胞因子可破坏血脑屏障，导致脑水肿，最终引发癫痫[19-20]。还有学者认为，体温升高、细菌毒素和神经化学变化也可能是脑炎患者出现ASS的原因[21]。综上所述，ASS发生风险因病原体不同而有一定差异。ASS发病机制主要包括促炎细胞因子(主要为IL-6、TNF-α)引起神经元兴奋性增加、病原体直接作用于海马CA3区神经元引起兴奋阈值降低，以及血脑屏障破坏引起脑水肿等。

2 PEE发病机制

2.1 PEE发病潜伏期脑炎患者出现无诱因癫痫发作的概率约为普通人群的16倍，而其中出现过ASS的患者无诱因癫痫发作的概率更是高至普通人群的22倍，许多患者无诱因癫痫发作出现于CNS感染后1 a内，多数发生在5 a内[22]。ASS患者5 a内无诱因癫痫发作的累积风险为10%，其累积发生率随时间的推移显著升高，感染后10 a，其发生率升高5.4倍[9,22]。出现癫痫持续状态、高致痫性额叶和颞叶皮质受累、部分发作增加、EEG多灶性脉冲放电、治疗延迟及格拉斯哥昏迷评分低的脑炎患者，出现PEE的风险较高[3]。脑炎患者出现PEE的可能机制为神经元丢失(特别是中间抑制性神经元的丢失)和时间依赖性的点燃样过程。从神经网络的角度来看，癫痫至少应定义为初始损伤伴随的生化和场电位异常状态，与潜伏期内逐渐发展的过程，导致癫痫发作阈值降低，并向大脑其他区域传播(癫痫网络的成熟)，直到一个独特的次级过程形成[23]。换句话说，脑损伤急性期到无诱因癫痫发作出现之间，不是一个安静的癫痫前期，即脑损伤后并非无任何活动。Engel等[24]认为，决定癫痫是否发生有3个关键的因素：(1)致痫性异常可以是结构性的、代谢性的或遗传性的；(2)发作阈值降低；(3)癫痫发作的短暂诱发因素。在获得性癫痫的发生过程中，这些因素可随时间推进而演化，共同导致首次自发性癫痫发作。研究表明，继发于CNS病毒感染的ASS可引起大脑功能和结构的改变，如神经元丢失、小胶质细胞和星形胶质细胞激活、胶质增生和神经回路改变，进而促进癫痫发作和PEE形成[11]。简而言之，合并ASS、癫痫持续状态、额颞叶受累、EEG多灶性脉冲放电等因素的脑炎患者，后期出现无诱因癫痫发作及PEE的风险将明显增加。脑炎到无诱因癫痫发作甚至PEE的出现并非一个安静的癫痫前期，而是一个初始损伤导致神经元丢失、胶质细胞激活、神经回路改变等时间依赖性的点燃过程。

2.2 胶质细胞激活星形胶质细胞和小胶质细胞激活增强后的表型和功能改变包括钾和水通道改变、谷氨酰胺/谷氨酸循环改变、谷氨酸受体表达和转运蛋白变化、神经调质分子(如胶质递质、神经营养因子)释放，以及各种炎症因子[如细胞因子(特别是IL-1b、IL-6和TNF-α)、前列腺素E2、补体、细胞黏附分子]参与炎症过程。脑损伤和促惊厥事件可激活小胶质细胞和星形胶质细胞，导致炎症介质大量释放，引起炎症级联反应[25-27]。总而言之，星型胶质细胞和小胶质细胞激活增强后主要通过改变钾和水通道、改变谷氨酰胺/谷氨酸循环、诱导谷氨酸受体表达和转运蛋白的变化、释放神经调质分子及炎症介质等，参与炎症过程。

2.3 炎症介质的作用炎症介质在癫痫发生和发展中的作用机制较为复杂且尚未完全明确。有研究显示，炎症分子可以通过抑制星形胶质细胞谷氨酸再摄取[28]和诱导谷氨酸受体亚基表达的改变，导致谷氨酸能神经传递的增加和兴奋性增高[29]，还可通过IL-1β和TNF-α降低γ氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)介导的氯电流或GABA-A受体在神经元膜上的表达，从而降低炎症脑组织中GABA介导的抑制作用[25,30]。另外，炎症介质可导致血脑屏障破裂，进而导致血清白蛋白和免疫球蛋白G在脑实质内积累，白蛋白已被证明可通过激活转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)通路，降低星形细胞缓冲细胞外钾和谷氨酸的能力，从而诱导长时间的高兴奋性[31]。促炎细胞因子如IL-1β可刺激趋化因子释放[32]，而趋化因子可调节小胶质细胞运动和神经干细胞迁移，在大脑发育过程中为轴突生长提供指导，并促进血管生成、神经和突触生长。这些分子不仅出现于脑损伤急性期和癫痫形成期，而且在慢性癫痫患者的脑细胞中也存在过表达[25,30]。总的来说，炎症介质在癫痫发生和发展中的作用机制较为复杂，主要包括增加谷氨酸能神经传递和兴奋性，降低炎症脑组织中GABA介导的抑制作用，激活TGF-β通路从而诱导长时间的高兴奋性，刺激趋化因子释放从而指导轴突生长、促进血管生成、神经和突触生长。

3 PEE-DRE的发病机制

脑炎后各个时期癫痫发作通常为一个连续的病理过程，但也有其独特的阶段性特征。并非所有早期发作的患者晚期都会发作，这可能是由于内源性代偿或修复机制终止了大多数患者的早期发作及进展[33]。但是，若出现额叶和颞叶受累、脑炎急性期癫痫持续状态、EEG背景活动缓慢和多灶性尖波放电、弥漫性或多叶性皮质病变等情况时[34-35]，患者出现PEE-DRE的风险将明显增加。可能的机制为：PEE患者MRI常显示颞叶病灶并累及颞外多区域，在这些易发生癫痫的脑区，细胞损伤、癫痫发作或两者结合诱导引起炎症介质的产生，导致无菌性炎症，这通常是感染引起的病理事件的后遗症[11]。与大脑无菌性炎症有关的第1个事件是损伤细胞(神经元和神经胶质细胞)中损伤相关分子模式(damage associated molecular patterns，DAMPs)分子的快速流出，随后胶质细胞和神经元(病变组织中的靶细胞)表达的模式识别受体(pattern recognition receptor，PRR)，即Toll样和NOD样受体激活，导致细胞功能障碍。DAMPs诱导神经胶质中炎症介质的转录上调，破坏细胞外K+、水和谷氨酸稳态，促进有毒介质(如活性氧和胶质递质)释放，激活神经元谷氨酸受体。在动物模型中，炎症因子如IL-1β、TNF-α、IL-6和高迁移率族蛋白B(high mobility group box 1，HMGB1)通过诱导谷氨酸受体亚基组成和/或磷酸化导致快速翻译功能产生变化，从而影响神经元功能。这些微环境的共同变化，可导致神经元网络的高兴奋性和癫痫发作阈值降低，其病理结果表现为ASS、细胞凋亡及癫痫的发展。感染期间遍布脑组织的病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)分子也可激活神经元和胶质细胞中的PRR，从而触发与无菌性炎症激活途径重叠的通路，并引发类似的急性和长期性病理后果[36]。炎症分子如IL-1β和HMGB1的具体机制可能为：(1)激活内源性配体IL-1R1/TLR，诱导Src激酶依赖性N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受体的NR2B亚基磷酸化、过表达，导致NMDA依赖性Ca2+内流增强[37]，细胞内Ca2+超载；(2)IL-1R1/TLR4配体的激活触发炎性基因NFkB的依赖性转录，促进慢性炎症发展，同时诱导细胞凋亡、可塑性突触基因表达及分子产生，导致癫痫发作阈值持续降低[25]。

4 结语

脑炎ASS、PEE、PEE-DRE的发病机制较为复杂，主要涉及胶质细胞的激活、炎症介质(如IL-6、TGF-β)的释放、血脑屏障的破坏、神经回路改变，以及慢性炎症的发展等。明确脑炎患者各类型癫痫发作的发病机制，对寻找特异性分子标志物、指导临床用药和研发新药具有重要意义，值得进一步研究。