生酮饮食在几种常见内分泌代谢病中的临床应用进展

梁茂珊 综述 陈晓铭 审校

广东医科大学附属医院内分泌科，广东 湛江 524000

生酮饮食(ketogenic diet，KD)是一种以高脂肪含量且低碳水化合物为主要特点的饮食模式。它通过减少碳水化合物的摄入模拟人体的饥饿状态，使身体的能量需求从分解碳水化合物转化为脂肪分解和脂肪酸的氧化并产生酮体来满足，任何通过脂肪氧化使机体产生酮来满足身体能量需求的饮食都可以被称为“生酮饮食”。经典KD的组成以脂肪与蛋白质的比例表示，它们的重量比是4(脂肪)：1(碳水化合物+蛋白质)，蛋白质的推荐量通常不超过1 g/kg，而总热量摄入是根据年龄调整的。这意味着一天中90%的饮食卡路里来自脂肪，不超过2%～3%来自碳水化合物[1]。但是由于经典的KD脂肪含量过高导致的口感欠佳，胃肠道反应及副作用较多，目前已经引入了不同的饮食配方，比如改良阿特金斯饮食、低血糖指数饮食、中链甘油三酯饮食，这些饮食方案与经典的KD相比，纳入了更大比例的蛋白质和碳水化合物，以提供更多食物选择，具有更好的耐受性和依从性，并且被证明与经典的KD有相似的益处[2]。

近年来随着饮食疗法对机体代谢研究的不断深入，KD作为当前热门的饮食模式，它被证明对血糖指数和胰岛素敏感性、体质量、血脂参数有有利作用，使其成为代谢综合征、肥胖和2型糖尿病等代谢性疾病的一种治疗选择。本文对KD在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、肥 胖、多 囊 卵 巢 综 合 征(polycystic ovary syndrome，PCOS)、非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)这几种常见内分泌代谢疾病中的临床应用进行综述，为进一步了解KD在上述疾病中的作用，使KD在疾病治疗中发挥更好的疗效。

1 KD与T2DM

T2DM的发病率逐年攀升，生活方式管理是糖尿病管理的基石，贯穿糖尿病治疗的整个过程。欧洲糖尿病研究协会及美国糖尿病协会发布的最新指南指出，低碳水化合物饮食可作为T2DM的标准治疗[3]。

有临床随机对照试验将24例肥胖T2DM患者随机分配到KD与低脂饮食组进行为期32周的饮食治疗，KD组将每天的碳水化合物摄入量减少到20～50 g并且要求受试者每周至少测一次尿酮体以保证达到KD饮食的要求。结果显示，KD组的HbA1C较对照组降低了0.3%，有一半以上的参与者HbA 1c降至6.5%以下，而对照组HbA 1c降至6.5%以下的为0，KD组有90%的参与者体质量减少超过5%，而对照组只有29%。得出的结论是，KD改善了T2DM患者的血糖控制和减轻了体质量并提倡KD作为肥胖T2DM的饮食方式[4]。另一项研究纳入了34例超重的T2DM患者，随机分配到低碳水化合物KD饮食组和中碳水化合物饮食组，低碳水化合物KD饮食组每天将碳水化合物的摄入量减少至20～50 g使血酮水平控制在0.5～3 mmol/L，对照组碳水化合物供能比为45%～50%，12个月后结果显示，KD组HbA1C由基线时的6.6%下降至6.1%，对照组由基线时6.9%下降至6.7%，两组比较KD饮食组HbA1C下降更明显，且差异有统计学意义[5]。国内的一篇有关评价KD干预T2DM疗效的Meta分析，总共纳入了9篇文献，纳入的文献中KD饮食的碳水化合物的摄入量小于50 g/d，以保证机体产生酮体，结果显示：与其他饮食对照组相比KD饮食组降糖效果优越[6]。然而，有动物实验显示，经一定时间低碳水化合物喂养干预后的糖尿病前期的小鼠，血浆甘油三酯降低，但增加了体质量、脂肪组织质量、低密度脂蛋白胆固醇和加重了葡萄糖耐受性。尽管空腹胰岛素水平倾向于更高，但胰岛素分泌功能没有得到改善，β细胞质量也没有得到改善[7]。

多项研究表明KD在T2DM患者血糖、血脂及体质量控制中有较好的疗效，但是经KD干预后患者血糖得到改善的同时大多都伴有体质量的下降，这种改善是体质量下降带来的好处还是KD本身的作用是个值得探究的问题。

2 KD与肥胖症

环境因素和生活水平的提高使肥胖症成为一种全球性的流行性疾病[8]。肥胖影响到全世界20多亿人，每年约有400万人死于肥胖相关性疾病，目前估计肥胖造成的经济损失约占世界GDP的2.8%[9]。如何降低肥胖症的发病率已经成为全球性共同面对的问题。

近年来被用于肥胖患者减重的饮食疗法层出不穷，包括地中海饮食、低脂饮食、低热量饮食、强性饮食、得舒饮食等，但KD似乎具有更好的减重效果。多项研究表明，短期KD可有效降低肥胖成年人的体质量、腰围、血压和胰岛素抵抗[10-13]。一个包括12项研究的Meta分析显示，这些研究中KD饮食的碳水化合物小于30～50 g/d，蛋白质的含量为每公斤理想体质量0.8～1.2 g/d，结果发现使用长达至少4个星期的KD干预后，肥胖患者体质量明显下降，并在随后长达两年的随访中维持体质量的稳定[14]。

KD减重的机制一方面是通过减少碳水化合物的摄入模拟饥饿状态，从而将机体的供能模式从原来的以葡萄糖为主切转换为以分解脂肪产生酮体来供能达到减肥的作用[15]；另一方面是酮体的升高还具有抑制食欲的作用[16]。也有文献显示，配合抗阻锻炼KD在减脂的同时不但没有减轻瘦体体质量，甚至有增加肌肉的效果，此种减重原理有助于体质量的维持[17]。所以，生酮减脂的原理是复合的、多方面的，这也是其减脂效率较其他饮食模式更高的原因。

KD的减重效果显著且安全，在短期内能维持减重后体质量的稳定，值得临床推荐用作治疗超重和肥胖的有效策略。但KD作为非常态的饮食方式，其长期的减重效果、安全性及体质量的反弹情况缺乏相关临床研究证据。

3 KD与PCOS

PCOS是育龄期女性常见的内分泌代谢性疾病，肥胖症、胰岛素抵抗、FSH/LH比值异常是PCOS的重要临床特征[18]。生活方式的改变，例如饮食和运动，被认为是PCOS的一线治疗方法[19]。有文献显示，炎症反应、雄激素过多、胰岛素抵抗、摄入过量的碳水化合物都是导致PCOS出现代谢紊乱的因素[20]。KD是一种特殊类型的低碳水化合物饮食，多数研究表明它可作为PCOS的饮食管理办法。

KD可用于PCOS的治疗的原因是：一方面，KD可以改善PCOS患者胰岛素抵抗和减轻体质量，同时也可以通过改善患者胰岛素抵抗来调节PCOS患者的性激素水平[19]；另一方面，肥胖可导致PCOS患者体内雄激素水平增高，而雄激素水平升高表现为多毛、不孕[21]，KD可改善肥胖从而缓解PCOS患者多毛、不孕、痤疮等相关临床特征[22]。

PAOLI等[23]通过对14例诊断为超重/肥胖的PCOS患者进行为期12周的KD干预后，观察到患者体质量下降、血脂谱改善、胰岛素敏感性增加，促黄体生成素、游离睾丸激素以及脱氢表雄酮水平也显着降低，雌二醇、孕酮和性激素结合球蛋白水平增加。另一项研究对24例超重/肥胖的PCOS妇女进行为期8周的KD饮食干预，结果显示8周后患者体质量减轻、胰岛素敏感性改善、睾酮水平降低[24]。

KD是一种较为高效的体质量管理模式，KD的临床应用正处于起步阶段，鉴于现有的临床样本量小，干预时间长短不同而引起的严重偏差，目前尚无法就这些干预的有效性得出确切的结论，未来的纵向队列研究以及前瞻性干预试验可能有助于更好地阐明KD在PCOS治疗中的作用。

4 KD与NAFLD

NAFLD是一个日益受到认可的公共卫生问题，影响了全球1/4的成年人口[25]。NAFLD的定义是指排除过量饮酒、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等因素后，在没有任何继发原因的情况下出现肝脂肪积累≥5%的疾病[26]。NAFLD发病是由多因素导致的，肥胖、胰岛素抵抗、生活方式的差异被认为是导致NAFLD的高危因素，它的病理生理学基础是肝细胞对胰岛素的抵抗[27]。

近年来有临床研究及动物实验表明KD可用于改善NAFLD，DOURIS等[28]以生酮模式的饮食方式长期喂养小鼠，与普通饮食组的小鼠对比，发现KD组小鼠的肥胖症和脂肪性肝炎得到改善，其机制认为是KD通过调节小鼠体内的氨基酸水平从而改善肝的脂肪变性。另有动物实验显示，KD可减少新生脂肪的生成并减少脂肪生成基因的表达来预防NAFLD的发生[29]。

有临床研究通过分析38例经5个月的KD干预的NAFLD患者，与基线及常规饮食组对比，发现KD组血脂、胰岛素抵抗等代谢指标及肝脂肪变性得到改善[30]。但也有病例报道显示KD可升高肝转氨酶和血脂水平并诱导NAFLD的形成，停止KD后可使转氨酶下降和肝的脂肪变性得到缓解[31]。同样也有动物实验显示，使用KD喂养小鼠最初可使体质量减轻，但在22周后并未导致体质量减轻且与血脂异常和炎症相关的血浆标志物(胆固醇，甘油三酸酯，瘦素，单核细胞趋化蛋白-1，IL-1β和IL-6)增加，并观察到小鼠肝脂肪变性的迹象[32]。

KD作为脂肪含量相对较高的饮食模式，对于NAFLD是起到保护性的作用或是促进其形成的作用目前是存在争议的。临床中使用KD干预NAFLD患者需要密切关注患者的肝功能指标。

5 KD的不良反应

尽管多项研究显示KD是一个相对安全的饮食方式，也有研究提供了KD在许多病理状况下具有的治疗潜力的证据，包括T2DM、PCOS、癫痫、阿尔茨海默氏病、肿瘤性疾病等[33]。但随着它在临床的广泛应用，其带来的不良反应也是不可忽视的。

KD的不良反应可分为轻度、中度和严重不良反应。常见的副作用是轻度的，包括腰背部疼痛、头痛、便秘、腹泻、失眠等[34]。KD中高水平的中链甘油三脂(MCT)可能导致胃肠道不适、腹部绞痛、腹泻和呕吐等症状[35]。中度不良反应包括血脂异常、矿物质缺乏、代谢性酸中毒和肾结石风险增加[36]，再者是KD中蛋白质含量较少可造成低蛋白血症[37]。严重的不良反应与酮体水平升高有关，酮体水平升高会导致氧化还原失衡增加，从而增加糖尿病患者酮症酸中毒的发病率和死亡率[38]。对于非糖尿病受试者而言，因KD饮食期间血酮体的浓度从未超过8 mmol/L，所以在胰岛素功能正常的受试者中几乎没有出现酮症酸中毒的风险。

针对KD的不良反应，较少量的中链甘油三脂和长链甘油三酯结合食用和增加进餐频率可以改善饮食耐受性，也可以使用β-受体阻滞剂或质子泵抑制剂来预防胃肠道动力障碍和胃食管反流[35]。此外，建议摄食高纤维蔬菜，补充足够水分，如有必要，建议使用不含碳水化合物的泻药以改善便秘。KD带来的不良反应大多都是短暂性的，经过对症处理、密切观察及随访即可[39]。

6 结语

综上所述，KD对上述几种内分泌代谢疾病的短期治疗效果取得了令人信服的证据，但同时也存在一定的争议。目前有关KD对内分泌代谢疾病有关的临床研究存在的问题是：纳入研究的样本量少、研究时间短和随访的周期不够长，再者就是缺乏其对疾病作用机制的研究。KD作为一种饮食治疗方法，相比于药物治疗是相对安全的，但由于它是一种非常规的饮食方法且改变了人体的供能模式，所以必然会有一定的不良反应。因此在临床中不能盲目使用，使用时要密切观察及定期随访，以最大程度减少或预防不良反应的发生。随着KD的广泛应用，未来需要更多长期性的研究及更多的临床对照研究进一步去阐明和探索它对疾病的长期影响和安全性评估。