痛风与骨密度变化的相关研究进展①

陈建春，米 婧

(成都风湿医院，四川 成都 610072)

痛风是临床常见疾病，近年来研究发现痛风与骨密度变化有一定相关性。这些研究的观点主要分为两类，一类认为维持一定的血尿酸水平可预防骨量丢失；另一部分学者则持相反的观点，认为痛风患者因血尿酸增高，形成尿酸盐结晶，通过对骨重建过程产生影响，进而导致骨密度下降，促进骨质疏松的发生发展。本文将对上述两种观点进行阐述，为痛风与骨密度变化的相关研究提供一定的参考价值。

1 骨密度、骨质疏松与痛风

1.1 骨密度与骨质疏松

骨密度是指单位体积的骨矿物质含量，是反映骨质量的常用标志，骨密度正常则表示骨骼健康，骨密度降低则反映骨质疏松。骨质疏松是一种常见的骨骼疾病，是一种以骨量低，骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病。人一生中的骨骼完整性由“骨重建”过程维持，即骨形成和骨吸收过程。此过程主要由成骨细胞和破骨细胞介导，成骨细胞介导骨形成，破骨细胞介导骨吸收。骨形成和骨吸收的比例随着年龄增长而不断变化，发育期骨形成占主导，骨量增加，成年期二者达到平衡，随后骨吸收增加，骨量降低[1]。骨质疏松的病理基础为骨密度降低，多种细胞因子、内分泌因素以及病理产物直接或间接影响成骨细胞和破骨细胞的功能，均可使骨形成和骨吸收失衡，引起骨量下降、骨密度降低，导致骨质疏松。

1.2 痛风

痛风是一种单钠尿酸盐沉积所导致的晶体相关性疾病，与嘌呤代谢紊乱及(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，属代谢性风湿病范畴[2]。临床上5%～15%高尿酸血症患者会发展为痛风[3]，其临床特征为血尿酸增高，产生尿酸盐结晶，最常见的病变为关节破坏甚至致残致畸，以及肾功能损害，并常伴发心血管病、糖尿病等疾病。

1.3 骨密度与痛风的相关性

近年来的研究表明骨密度与痛风有一定的相关性，二者的相关性除了与痛风形成的尿酸盐结晶有关，还与血尿酸有关，且因血尿酸的浓度不同表现出正反两个方面，即根据血尿酸浓度的不同，血尿酸对骨的作用表现为保护作用或破坏作用。

2 血尿酸对骨的保护作用

越来越多的研究表明[4]，血尿酸水平与骨密度呈正相关，提示血尿酸具有一定的骨保护作用，但其保护机制目前尚不明确，推测血尿酸对骨的保护作用机制可能与以下几点有关。

2.1 抗氧化作用

多数学者认为血尿酸对骨的保护作用机制可能为血尿酸的抗氧化作用。在氧化应激、自由基、活性氧的研究领域，大多数学者认为氧化应激是人体多种疾病发生的原因，机体氧化应激水平上升或抗氧化应激水平下降均可导致骨密度降低，故抗氧化剂将有助于健康。血尿酸是一种强大的内源性抗氧化剂，是人体重要的抗氧化应激物质[5]，其抗氧化作用约占人血浆抗氧化能力的一半[6]。血尿酸对骨的保护作用可通过增强机体的抗氧化水平和(或)降低机体的氧化应激水平来实现。唐敏[7]认为，血尿酸通过强烈的抗氧化应激作用对骨代谢起有利作用，其作用机制可能为增加抗氧化应激水平，抑制骨量丢失。杜鹤峣等[8]经过回顾性研究认为血尿酸通过调节细胞的氧化应激，抑制成骨细胞凋亡，从而保护骨组织。朱彰祥等[9]认为血尿酸可降低破骨细胞中的活性氧水平，减少氧化应激作用，从而减少骨量丢失。

2.2 保护血管内皮细胞

骨骼生长依赖血液供应，血管内皮细胞增生促进新血管形成，有助于骨形成。有研究[10]认为血尿酸具有保护氧化应激下的血管内皮细胞免受损伤的作用，由此保证骨的血液供应，在骨形成中发挥作用。

2.3 促进成骨细胞增殖与分化

相关研究结果表明[11]，血尿酸可以诱导骨髓间质干细胞向成骨细胞分化和增殖，并且有浓度依赖性和时间依赖性，但尚未提出明确的浓度和时间区间。因此，血尿酸主要通过抗氧化应激作用使骨形成率高于骨吸收率，在氧化应激反应中保护血管内皮细胞，并促进成骨细胞增殖和分化，从而对骨起保护作用。另外，有文献认为血尿酸可以通过参与钙和甲状旁腺激素(PTH)的代谢来发挥对骨的保护作用。但查阅资料发现，血尿酸与钙和PTH代谢关系的相关研究较少，且多为负面作用，暂不能作为有力论据支持此观点，血尿酸与骨和PTH代谢的关系尚需进一步研究。

3 血尿酸对骨的破坏作用

相比血尿酸对骨有保护作用，更多的研究结果指向血尿酸对骨有破坏作用，推测其作用机制有以下几点。

3.1 促进氧化应激反应、炎症因子释放

氧化应激反应可能是多种疾病发生的原因，氧化应激水平上升可导致骨密度降低。机体系统过度激活产生RS(需氧生物体内的一类活性物质，有的RS可引起氧化应激，如：在慢性炎症疾病中，吞噬细胞不适当的激活)可能是氧化应激的诱因之一[6]。痛风作为一种慢性无菌性炎症疾病，当关节腔内尿酸盐结晶沉积时，尿酸盐晶体可通过识别与嗜中性白细胞碱性磷酸酶(NALP)炎症小体结合，促进巨噬细胞数量增多来吞噬尿酸盐晶体[12]，推测在此过程中可能引起氧化应激反应，导致氧化应激水平上升，而骨密度降低。

炎症因子大多可以促进破骨细胞的形成、分化，增强其功能。痛风患者血尿酸水平过饱和形成尿酸盐结晶，引起无菌性炎症，体内长期处于微炎症状态。在此环境下炎症因子分泌增加，可能会刺激破骨前体细胞分泌，抑制骨胶原合成及骨钙化[13]，从而打破骨形成和骨吸收的平衡，促进骨质疏松的发生发展。

3.2 抑制VEGF生成

血管内皮因子(VEGF)通过促进新生血管的形成和血管内的内皮生长为骨骼形成供血，并可直接作用于破骨细胞和成骨细胞，促进成骨细胞的增生及分化，诱导破骨细胞形成，具有促进破骨细胞形成和维持骨吸收活性的作用[14]，在骨重建中也起关键作用。血尿酸可通过促进血管平滑肌增生，造成机体内皮功能紊乱[15]，从而抑制VEGF的生成。VEGF生成减少，则打破骨吸收率和骨形成率的平衡，影响骨重建。

3.3 形成尿酸盐结晶

血尿酸过度增高、过度饱和后析出尿酸盐结晶，常沉积于骨关节及肾脏内。尿酸盐结晶可直接或间接造成骨质疏松。痛风患者形成尿酸盐结晶沉积于骨关节内，直接导致骨质被破坏，是骨质疏松发生的因素之一。尿酸盐结晶通过抑制成骨细胞活性、增强破骨细胞活性，在骨重建中间接发挥作用，导致“成骨不足、破骨有余”。有研究结果显示[16]，尿酸盐结晶可抑制成骨前体细胞的增殖，进而抑制骨钙盐沉积，降低骨密度，且浓度越高抑制作用越明显。尿酸盐结晶可直接增强破骨细胞的活性。此外，骨保护素可抑制破骨细胞的活性，而高浓度尿酸盐结晶会抑制骨保护素(OPG)基因的表达和其蛋白的生成。

3.4 影响1，25(OH)2D3的合成及钙的吸收

尿酸盐结晶沉积在肾脏后，引起肾损伤，一方面直接影响钙吸收；另一方面可导致1，25(OH)2D3合成减少，间接影响钙吸收，使骨密度降低。血液中不与蛋白质结合的钙进入原尿后，99%可被肾小管重吸收[17]。在高尿酸血症患者中，常常出现肾损害，尤以肾小管损害较突出，因此肾小管损害可直接导致钙的重吸收减少。维生素D具有促进钙吸收的作用，并且可以通过抑制PTH等途径促进骨组织钙化，还可优化骨重建。人体主要通过紫外线照射和从食物中获取维生素D3，再经过肝细胞、肾小管作用转化成具有生物活性的1，25(OH)2D3从而发挥作用[18]，若发生肾损害，肾合成1，25(OH)2D3减少，则钙吸收减少。小肠段是体内钙吸收的主要部位，肠黏膜的钙吸收途径受1，25(OH)2D3的调控，发生肾损害后，1，25(OH)2D3的合成减少，肠道吸收钙能力下降，影响骨代谢。

目前的研究显示痛风对骨密度的影响具有相关性和双面性。正常浓度的血尿酸是一种强大的内源性抗氧化剂，过高或过低均对机体造成不良影响。高尿酸水平对机体带来损伤，而适当的血尿酸水平有利于维持骨量，预防低骨量及骨质疏松的发生[19]，但血尿酸水平的合理区间或有益健康的浓度值区间尚未有研究明确界定。另外，有研究认为[20]，血尿酸水平与骨质疏松的相关性还与性别和年龄有关，但其具体关系尚不明确，推测与雄激素和雌激素的作用有关，但研究结果也呈双面性。一类学者如马建等[21]认为老年人群骨质疏松的发生，与雄激素、雌激素以及黄体酮水平无明显相关；也有研究认为男性高尿酸血症患病率明显高于绝经前女性，机制可能是雄激素中睾酮使尿酸在男性体内重吸收，雌激素则在女性体内发挥抑制肾脏尿酸重吸收和促进尿酸排泄的作用。

综上所述，痛风与骨密度变化及骨质疏松的发生相关，其相关性主要由血尿酸连接，但血尿酸影响骨密度的具体机制尚未完全明确，且目前研究领域尚有一定空缺。因此，痛风与骨密度变化的相关性发展仍需更多的科学研究结果来证明。