磁金属有机骨架在药物萃取分析中的应用

曾丽媛, 梁淑彩*, 张 雷

(1.武汉大学药学院,湖北武汉 430071;2.重庆三峡学院环境与化学工程学院,重庆万州 404000)

1 前言

固相萃取(Solid Phase Extraction，SPE)是一种常用的样品前处理方法。在传统的SPE中，紧密装填的柱会导致较高的柱压降，在一定程度上限制了其应用[1]。而分散固相萃取(Dispersive Solid Phase Extraction，d-SPE)[2]克服了前述限制，其将固体吸附剂均匀分散到样品溶液中，充分接触并吸附，再用适当的方法洗脱分析物，实现对分析物的分离富集。离心是d-SPE中的必要操作，但操作费时，且离心易致吸附剂积聚，不利于目标物的洗脱。afaíkov与afaík于1999年首次提出磁固相萃取(Magnetic Solid Phase Extraction，MSPE)，该技术使用磁性吸附材料作为吸附剂，利用外加磁场分离，其操作简便，目标物富集理想[3]。近年来，基于磁性吸附材料的MSPE取得了较快发展。

磁性吸附剂是磁性纳米粒子(Magnetic Nanoparticles,MNPs)与功能性材料的结合物，目前常见的功能性材料有氧化石墨烯(Graphene Oxide，GO)、聚合物(Polymer)、离子液体(Ionic Liquids,ILs)、硼酸盐亲和材料(Boronate Affinity Materials,BAMs)、碳纳米管(Carbon,CNs)、分子印迹聚合物(Molecularly Imprinted Polymers，MIPs)、共价有机骨架(Covalent Organic Frameworks,COFs)和金属有机骨架(Metal Organic Frameworks，MOFs)等[4]。MNPs与MOFs组成的磁金属有机骨架(Magnetic Metal Organic Frameworks,M-MOFs)是近些年来新型吸附材料的重要研究方向之一，该吸附材料广泛应用于食品、环境、生物、医药等领域的样品前处理中，如重金属、多环芳烃、染料、添加剂、生物分子与药物的分离富集[5-11]。本文主要介绍了M-MOFs 的结构组成、合成方法以及其在药物萃取分析中的应用，并以三个方面对其发展趋势进行了展望。

2 M-MOFs的结构组成

M-MOFs由MNPs和MOFs通过物理或化学方法结合在一起。常见的MNPs包括铁、钴、镍及其氧化物(如Fe3O4、Fe2O4、γ-Fe2O3等)[11]。其中，磁性Fe3O4纳米粒子因高磁矩、制备简单、成本低、化学性质稳定等特点使用最多。MOFs是由金属离子/金属簇通过配位键与有机配体自组装形成的、具有三维网状骨架结构的晶体，相比于传统的多孔材料具有更大比表面积和更高孔隙率，结构中的疏水多孔和配位不饱和位点可通过π-π相互作用、疏水作用、氢键和配位键等产生吸附[12]。MOFs的经典结构大致可分成如下几类，即MOF-n系列、IRMOF-n系列、MTV-MOF-n系列、MIL-n系列、CAU-n系列、ZIF-n系列、UiO-n系列、DUT-n系列、PCN-n系列以及NU-n系列等[13]。目前，在构筑应用于MSPE的M-MOFs中，多选用具有较好水稳定性的MIL-n系列、UiO-n系列以及ZIF-n系列的部分MOFs。

3 M-MOFs的合成

M-MOFs的合成方法主要有碳化法、嵌入法、核-壳法和直接混合法四种[5,7,10]。(1)碳化法。在惰性气体的保护下，将合成的MOFs在高温下(650～800 ℃)碳化，碳化过程中金属离子(Fe、Co、Ni等)聚集形成磁性纳米粒子。此法得到的多孔磁性碳材料结构稳定，基本保留MOFs的形态，但高温会导致部分多孔结构的塌陷变形。(2)嵌入法。将制备好的MNPs加入到MOFs的合成前驱体(金属离子/金属簇与对苯二甲酸(BDC)、均苯三甲酸(BTC)等有机配体)溶液中进行反应，使MOFs在MNPs的存在下生长，或者将制备好的MOFs加入到MNPs的合成前驱体溶液中，使MNPs在MOFs的存在下合成。此合成方法简单，得到的M-MOFs是与MOFs形态类似的结晶物，MNPs嵌合在MOFs的内部孔隙中随机不规则分布。此法可能引起M-MOFs孔隙率的损失。(3)核-壳法。在MNPs的表面先修饰一层与MOFs的前驱体具有良好相互作用的中间介质或羧基、氨基等配体官能团，然后将其加入到MOFs的前驱体溶液中，通过调节前驱体加入顺序及浓度，控制MOFs在MNPs的表面生长，最终将MNPs封装在MOFs涂层内部，得到具有核-壳结构的类球状M-MOFs材料。此法有利于保留MOFs层丰富的孔隙结构，使其能够与样品溶液充分接触，但可能导致M-MOFs磁性的减少，不利于分离。(4)直接混合法。将MNPs和MOFs分别合成后，直接混合，在超声或搅拌下形成均匀溶液，期间可以加入其它功能材料，如碳化氮、氧化石墨烯等。该法得到的M-MOFs形态不一，稳定性不太好。

4 M-MOFs在药物萃取分析中的应用

基于M-MOFs的MSPE用于药物萃取分析的过程如下：(1)将M-MOFs加入样品溶液中，混合均匀，使M-MOFs充分吸附目标药物；(2)用磁铁将M-MOFs富集在底层，弃去上层液体；(3)加入合适的溶剂，将目标药物洗脱在溶剂中；(4)将M-MOFs富集在底层，然后采用用检测设备(超高效液相色谱仪、高效液相色谱仪、紫外-可见光谱仪、荧光光谱仪等)测定上层液体中的药物含量[4]。用于MSPE的M-MOFs需考虑如下因素：(1)分析物多存在于水性基质中，故水稳定性好是首要条件；(2)选择热稳定性和化学稳定性好的MOFs，有利于材料的循环利用与储存；(3)MOFs的疏水多孔是重要的吸附部位，应根据分析物的尺寸选择具有与之适应孔径和孔体积的MOFs；(4)根据分析物的结构，可在M-MOFs结构中引入特征吸附官能团，提高其吸附性能。

下面分类介绍M-MOFs在环境水样、食品、化妆品、生物样品中药物萃取分析，原料药中杂质萃取分析及天然药物萃取分析中的应用。

4.1 环境水样中污染药物的萃取分析

已报道的M-MOFs用于环境水样中污染药物的萃取分析中，萃取物有抗生素、解热镇痛抗炎药、调血脂药、激素与天然药物等，所用吸附材料主要是Fe3O4纳米粒子与MIL-n、ZIF-n系列的结合物。

Liu等[14]制备了核-壳型Fe3O4@MIL-100(Fe)材料，萃取环境水样中残留的美洛昔康、萘普生、卡洛芬与双氯芬酸等抗炎类药物，然后采用超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)联用技术测定，检测限在20～90 ng/L范围，定量限在60～300 ng/L之间。Wang等[15]制备了嵌合型Fe3O4/MIL-101(Cr)材料，用于水样中美洛昔康、萘普生、双氯芬酸、吲哚美辛、甲芬那酸、托芬那酸、吡罗昔康与酮洛芬等的萃取，与UPLC-MS/MS联用，检测限在3～60 ng/L范围，定量限在10～190 ng/L之间。通过比较，上述两种材料针对同种药物，使用相同萃取程序与检测设备，嵌合型Fe3O4/MIL-101(Cr)材料表现出了比核-壳型Fe3O4@MIL-100(Fe)材料更好的萃取能力，原因在于前者的比表面积和孔体积比后者大(Fe3O4/MIL-101(Cr)与Fe3O4@MIL-100(Fe)的比表面积、孔体积分别为1 790 m2/g、0.91 cm3/g与26.961 m2/g、0.092 cm3/g)，更有利于对药物分子的吸附。

在抗生素检测方面，Liu等[16]制备了Fe3O4@ZIF-8(Zn)材料，与UPLC-MS/MS联合，用于分离分析环境水样中四环素、土霉素和金霉素，检测限分别是0.125 ng/L、0.143 ng/L、0.122 ng/L。Lian等[17]制备了Fe3O4@Cys@MIL125-NH2(Ti)材料，与超高效液相色谱-紫外法(UPLC-UV)联用，用于水样中5种氟喹诺酮抗生素的检测，检测限为50～200 ng/L。Wang等[18]合成了Fe3O4@SiO2@Fe -pamoate材料，用于萃取富集水样中的磺胺类抗生素，联合HPLC-UV检测，检测限为80～120 ng/L。

Ma等[22]采用碳化法，将MIL-53(Fe)在700 ℃碳化，得到MIL-53-C(Fe)材料。该材料基本保留了MIL-53的多孔结构，在碳化过程中Fe离子聚集形成磁性Fe，其孔径较大(9.05 nm)，有利于吸附较大分子，可用于水样中性激素甲睾酮、丙酸睾酮和苯丙酸诺龙的萃取，采用HPLC-UV法分析，检测限为5～10 ng/L。

4.2 食品与化妆品中残留药物的萃取分析

M-MOFs用于萃取分析食品与化妆品中残留药物的研究，主要分析对象是抗生素、镇静剂和激素类药物。Li等[23]制备了Fe3O4/MIL-100(Fe)/GO和Fe3O4/GO材料，在相同条件下，萃取牛奶中的恩诺沙星，比较两种材料的萃取效果，结果前者的萃取回收率是后者的四倍。MIL-100(Fe)可能通过三种途径提升材料的吸附能力：(1)其Fe原子空轨道与恩诺沙星中的羧基产生配位作用；(2)其增强了材料与恩诺沙星的π-π相互作用和疏水作用；(3)其具有两种类型的大孔，恩诺沙星分子容易完全或部分进入孔中，利于吸附。

Bagheri等[24]制备了基于Cu的M-MOFs，将其用于牛奶中氨苄西林的超声辅助MSPE，结合HPLC-UV法检测，检测限为290 ng/L。材料的选择性实验结果显示，金属离子的存在基本不会对氨苄西林的萃取产生干扰，但与氨苄西林结构相似的某些化合物(如阿莫西林和奥沙西林)则会产生一定干扰。

Xia等[25]合成了Fe3O4@JUC-48(Cd)材料，用于萃取鸡肉、猪肉和虾中的痕量磺胺类药物，HPLC-二极管阵列检测器(DVD)测定，检测限为1.73～5.23 ng/g。Liu等[26]制备了核-壳结构Fe3O4@TbBd@ZIF-8(Zn)，用于肉类食品中镇静剂的萃取，用HPLC-MS/MS测定，检测限为0.04～0.2 ng/g。Li等[27]制备了Fe3O4/g-C3N4/MIL-101(Cr)，该材料在200 ℃稳定，比表面积为710 m2/g，孔径为0.5～3 nm，孔体积为0.14 cm2/g，用于萃取化妆品中的糖皮质激素，与UPLC-MS/MS联用检测，对氢化可的松、地塞米松、地奈德、醋酸氟轻松的检测限为5 ng/L，对氟尼缩松的检测限为2 ng/L。

4.3 生物样品中药物的萃取分析

药物或其有效成分在血浆、血清、尿液、植物等生物样品中的浓度较低，基质复杂，通过MSPE，能够去除基质影响，有效富集待测药物，提高分析方法的灵敏度与准确度。已报道生物样品中药物的MSPE研究中，萃取物包括中枢神经系统药、外周神经系统药、解热镇痛抗炎抗痛风药、调血糖血脂药、消化系统药、抗疟药与天然药物。

Moradi等[21]合成了Fe3O4@SiO2@Ti-MOF材料，用于快速萃取(<10 min)植物中的咖啡酸，与HPLC-UV联用，对4种不同植物中咖啡酸的检测限范围为16～21 ng/L，线性范围为0.15～3 200 ng/mL。Safari等[28]合成了Fe3O4@TMU-10(Co)材料，用于人血浆和尿液中三环抗抑郁药阿米替林和丙咪嗪的分离富集，与HPLC-UV联用，对两种药物在血浆中的线性范围为8～800 μg/L，检测限为4 μg/L。Bahrani等[29]制备了MOF-5(Zn)-Fe2O4材料，用于萃取血浆中和秋水仙根中的秋水仙碱，HPLC-UV法测定，该方法检测限为130 ng/L。Zhang等[30]发现Fe3O4/MIL-88(Fe)，H2O2和谷胱甘肽可协同催化亚甲蓝(MB)的降解，使之发生明显的颜色变化和吸光度下降，据此构建了Fe3O4/MIL-88(Fe)-H2O2-MB的Fenton样反应系统，结合紫外-可见吸收光谱检测痕量的谷胱甘肽，在最佳条件下，该方法对血清中谷胱甘肽的检测限为36.9 nmol/L(11.34 μg/L)，且血清中其他物质(如半胱氨酸、高半胱氨酸、维生素C、组氨酸、Na+、Cl等)的干扰较小。

Wu等[31]合成ZIF-67(Co)材料后，在650 ℃碳化1.5 h，得到ZIF-67-C(Co)(Co@CNTs)材料，用于血清中氟比洛芬和酮洛芬的萃取，HPLC-UV法测定，线性范围为5～1 000 ng/L，检测限低至0.6～0.7 ng/L。

M-MOFs的萃取能力与MOFs的结构密切相关，对MOFs进行结构修饰，可以提高对特定药物的吸附能力。He等[32]基于硼酸对含顺式二醇结构的生物分子(如儿茶酚胺)有高亲和力这一特征，采用巯基乙酸功能化的Fe3O4纳米粒子、1,3,5-苯三羧酸和5-硼酸基-1,3-苯二羧酸作为前体，成功制备了MIL-100腔体中含活性硼酸基的Fe3O4@MIL-100-B(Fe)复合物，在用于萃取鼠血浆中多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素等儿茶酚胺类药物过程中，有效排除了血浆中高浓度、高分子量蛋白的干扰，与HPLC-MS/MS联用，对去甲肾上腺素的检测限为20 ng/L，对多巴胺和肾上腺素的检测限低至5 ng/L。Khezeli等[33]制备了Fe3O4@MIL-100(Fe)和邻苯二酚修饰的Fe3O4@MIL-100(Fe)两种材料，分别用于血清和尿液中多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素的萃取，发现后者的萃取效率更高，原因是引入含供电子基团的邻苯二酚加强了吸附剂与分析物之间的π-π相互作用。邻苯二酚修饰的Fe3O4@MIL-100(Fe)用于血清和尿样中目标药物的萃取，回收率好，检测限为220～360 ng/L。

在M-MOFs中引入一种或多种其他功能材料，例如毛细管纤维、石墨烯、氧化石墨烯、聚合物等，可制备多功能复合磁性吸附材料，发挥双重或多重吸附优势。Mirzajani等[34]将Fe3O4/Cu3(BTC)2涂覆在玻璃毛细管壁，制备了Fe3O4/Cu3(BTC)2纳米复合纤维材料。材料中的Fe3O4纳米粒子增加表面活性位点并增强了MOFs的稳定性；Cu3(BTC)2则提供大比表面积和多种吸附作用力；Fe3O4/Cu3(BTC)2涂覆在玻璃毛细管上使材料的重复性、稳定性和使用周期较好(重复率1.3%～5.4%，使用寿命>4个月，使用周期>110次)。该材料用于从血清、血浆和尿液中萃取非甾体抗炎药，结合HPLC-UV法检测，对布洛芬、双氯芬酸、萘普生和萘啶酸的检测限和定量限分别为30～50 ng/L和100～180 ng/L，回收率良好(94.0%～99.0%)。

Peng等[35]将ZIF-8与GO复合，制备了ZIF-8(Zn)/Fe3O4-GO复合材料，GO作为载体，Fe3O4纳米粒子和ZIF-8不规则嵌入GO片中。材料中ZIF-8的氮杂环和甲基残基是π-π相互作用、疏水作用位点；GO片则能与分析物发生π-π相互作用、疏水作用、范德华力和离子作用。该材料用于从尿液中富集阿托伐他汀和辛伐他汀，通过HPLC-PDA测定，检测限分别为116 ng/L和204 ng/L。Jiang等[36]将Fe3O4纳米粒子嵌入石墨烯中，合成了具有三明治结构的magG@Zn-MOFs材料(两层MOFs中间夹着磁性石墨烯层),用于血浆中阿卡波糖的萃取，通过LC-MS/MS检测，检测限为2.5 μg/L，此方法成功应用于大鼠血浆中阿卡波糖的药代动力学研究。

Parvinizadeh等[37]将MIL-100(Fe)和分子印迹技术结合，制备了Ni@MIL-100(Fe)@MIP复合材料，其结合了MOFs层的大比表面积与丰富孔隙、MIPs层的特定识别位点和磁芯Ni易于分离的特性，实现了对血清中羟氯喹的选择性吸附，吸附平衡时间短(1.5 min)，对羟氯喹的最大吸附容量是84 mg/g。结合HPLC-UV法对人血清中的羟氯喹进行分离分析，检测限和定量限分别为0.2 μg/L和0.67 μg/L。Asfaram等[20]将HKUST-1(Cu)与分子印迹技术结合，制备了HKUST-1(Cu)/Fe3O4/GA-MIP复合材料，用紫外-可见分光光度计对血浆中没食子酸进行萃取检测，检测限为1.377 μg/L，定量限为4.591 μg/L。

Pourbahman等[38]将MOF-74(Ni)同时与GO和聚酪胺(Pty)两种功能材料复合，制备了GO/MOF-74(Ni)/Fe3O4/Pty复合材料，与HPLC-UV法联用，对血浆中的多潘立酮和伊托必利进行萃取检测，检测限分别为0.4 μg/L和1.1 μg/L。

4.4 药物中杂质及天然药物的萃取分析

Zhang等[39]制备了Fe3O4@SiO2/MIL-101-NMe3(Cr)，用于萃取分离沙坦类原料药中的叠氮化物，其对厄贝沙坦中叠氮化合物的吸附容量为37.5 mg/g，MSPE后用离子色谱法测定，检测限为0.24 μg/L，定量限为0.79 μg/L。Liu等[40]合成了亲水性含有硼酸基的材料Fe3O4@PDA@BA-MOFs，用于选择性富集含顺式二醇的木犀草素。

5 结论与展望

M-MOFs材料作为一种新型磁性吸附材料，兼具多样的拓扑结构、大比表面积和孔隙率、均匀可调节的孔结构、快速萃取与分离等特点，在药物萃取分离中表现出巨大的应用潜力。目前，该领域的研究虽然已经取得了一些进展，但在以下三个方面还亟待加强：

(1)已报道的基于M-MOFs的药物萃取分离主要集中在常用的抗生素、解热镇痛抗炎药、激素与降血脂药等药物，尚需加快探索其在抗肿瘤药、泌尿系统药、心血管系统药、原料药及制剂中有机杂质的萃取富集等方面的应用；

(2)当前兼具水稳定性、热稳定性和化学稳定性的M-MOFs还比较少，继续优化材料的设计合成，开发性能优良的M-MOFs材料，对于扩大其在MSPE中的应用具有重要意义；

(3)需系统研究M-MOFs材料与目标药物的作用机理，探索构效关系，为开发针对特定药物的高性能M-MOFs材料提供理论依据。