低分子肝素相关腰大肌血肿1例报道并文献复习

近年来，抗凝药物应用越来越广泛，出血仍是抗凝药物最常见以及临床医生最担心的并发症。出血常见部位为口咽、皮肤软组织、胃肠道和泌尿系统[1]，腹膜后是自发性出血的少见部位，在抗凝治疗的过程中，约0.5%～1%的病人可发生腹膜后出血[2]。腰大肌出血属于临床上严重出血部位之一，临床可表现为股骨神经压迫、腹腔间隔室综合征，甚至出现致命的低血容量性休克。Artzner等[3]在一项双中心的回顾性研究中指出，ICU住院病人腰大肌出血发生率为3.8‰，死亡率为50.0%。腰大肌出血病因尚不完全清楚，有研究提出咳嗽、呕吐和运动引起的微小创伤可引起凝血障碍，从而导致出血；还有研究认为，腰大肌是人体最强大的屈肌，参与许多运动动作[2,4]，因此易发生出血。虽然一些非创伤性的危险因素(如抗凝治疗、高龄和血液透析)已经被确定[5]，但其病理生理学机制仍然不完全清楚。抗凝治疗病人的腰大肌血肿通常是单侧的，抗凝后双侧腰大肌血肿更为少见，肝素和华法林是大多数报道的病例涉及的药物[6-7]，低分子肝素抗凝引起腰大肌血肿的报道很少。到目前为止，还没有专门针对腰大肌血肿治疗的指南，特别是关于保守治疗和栓塞或手术之间的选择。有研究提示，症状轻微的病例倾向于保守治疗，栓塞技术用于更严重的病例，手术仅作为最严重情况的最后选择[5]。现报道1例肺栓塞病人应用低分子肝素抗凝治疗过程中发生双侧腰大肌血肿的病例，以期提高对抗凝过程中少见出血部位的认识。

1 病例资料

病人男性，61岁。主因“车祸致头部外伤后1 d，伴昏迷、躁动”，以“多发伤、脑挫裂伤、弥漫性轴索损伤、创伤性蛛网膜下腔出血、肺挫裂伤”于2020-10-15入ICU。既往史：既往体健，否认高血压、糖尿病病史，否认药物应用史。查体：浅昏迷状态，体温37 ℃，脉搏125 次/min，呼吸28 次/min，血压137/81 mmHg，文丘里面罩(吸氧浓度为40%)吸氧条件下SpO2为90%～93%。格拉斯哥昏迷评分(GCS)为8分(E1V2M5)，双侧瞳孔直径2 mm，对光反应灵敏。双肺可闻及痰鸣音，心脏及腹部查体未见异常。左侧肢体肌力Ⅲ级，右侧肢体肌力Ⅳ级。

实验室检查：WBC为13.6×109/L，中性粒细胞百分比为91%，Hb为125 g/L，D-二聚体为4.38 mg/L，肝肾功能大致正常。血气分析：PaO2为80 mmHg、PaCO2为36 mmHg。头部CT提示：脑挫裂伤、蛛网膜下腔出血；肺部CT提示：肺挫裂伤；腹部CT未见明显异常。一般处理：病人颅脑损伤、神志差、舌后坠，气道保护能力弱，口、鼻腔分泌物多，行保护性经口气管插管，呼吸机辅助通气。甘露醇脱水降低颅内压、丙戊酸钠预防癫痫、甲强龙500 mg减轻神经水肿，芬太尼联合丙泊酚及右美托咪定镇痛、镇静减轻氧耗。经开放气道、气道护理等措施，病人氧合指数仍小于200 mmHg，肺部影像学、查体、感染指标及痰液性状不支持肺部感染加重，结合D-二聚体水平偏高，双下肢静脉B超提示左侧腘静脉及双小腿肌间静脉血栓形成，2020-10-19行肺动脉CT血管造影检查示右主干及其分支可见血栓形成。病人神经系统状态暂稳定，与外科医师及家属沟通病情，病人肺栓塞诊断明确，按照治疗剂量(体质量约67 kg)予那曲肝素钙0.6 mL 每12 h抗凝，并于2020-10-21拔除经口气管插管。2020-10-24病人神志状态出现恶化(GCS 为5分)，口鼻分泌物吸出困难，血气示呼吸性酸中毒，头部CT考虑弥漫性轴索损伤可能，再次行经口气管插管。

2020-10-26(抗凝治疗1周)病人无明显诱因出现血压下降，伴血管活性药物加量，床旁超声除外心源性及梗阻性休克，结合实验室检查示Hb较前明显下降至70 g/L，考虑失血性休克可能。同时病人发热38.5 ℃，WBC为29.9×109/L，中性粒细胞百分比为83.3%，不除外合并感染性休克可能。针对感染：结合肺部影像学变化及痰培养结果(肺炎克雷伯杆菌+洋葱伯克霍尔德杆菌)，肺部感染明确，将抗生素升级为美平；腰椎穿刺不支持颅内感染；预防性更换中心静脉管理(后血培养报告为阴性)。结合影像学及查体无胸腹腔、消化道、脑、泌尿系统等出血证据；腹部增强CT提示双侧腰大肌肿胀，呈类圆形伴密度不均，考虑血肿形成(图1)。停用那曲肝素钙，并补液扩容、去甲肾上腺素维持血压，先后予输注10 U悬浮红细胞及600 mL血浆，病人血流动力学逐步稳定，Hb稳定在95 g/L。复查腹部CT示血肿大小及范围较前变化不大，病人无腹腔高压表现，无手术及介入治疗指征，与泌尿外科医师商议，继续保守治疗。诊断：多发伤，脑挫裂伤，肺挫裂伤，肺部感染，腰大肌血肿，失血性休克。病人脑损伤较重，短期神智恢复差，气道保护能力低，2020-10-28行气管切开术。后病人神志趋于稳定，可简单遵嘱；肺部感染逐步控制，抗生素降级；肺栓塞稳定，成功脱机；腰大肌血肿稳定。于2020-11-9转入普通病房。

图1 腹部增强CT

2 讨论

抗凝治疗为肺栓塞的基础治疗手段，可以有效防止血栓再形成和复发，同时促进机体自身纤溶机制溶解已形成的血栓。一旦明确急性肺栓塞，宜尽早启动抗凝机制。对确诊为急性肺栓塞的病人应给予全身抗凝治疗。有研究指出，病人出血的危险因素有：年龄>65岁、既往出血史、血小板减少、抗血小板治疗、应用抗凝药物、近期手术、频繁跌倒、既往卒中、糖尿病、贫血、癌症、肾功能衰竭、肝功能衰竭、酗酒[3,8]。本例病人出血的危险因素为应用低分子肝素抗凝治疗。

腰大肌血肿病人有1/3可表现为三联征：严重的腹侧疼痛、可触及的肿块及低血容量休克[9]。其他非典型症状包括：恶心、呕吐、腹胀、血容量不足、贫血、肢体肿胀、感觉异常、股神经压迫伴下肢瘫痪、膝反射减弱、腹压增高。本病例为颅脑损伤病人，无法获得主诉，首发表现为不明原因低血压、贫血。因此，当病人开始抗凝治疗时，应警惕可能出现的出血并发症。

随着华法林使用的增加，与华法林相关的并发症在老年病人中亦逐步增多。Gurbuz等[10]报道1例41岁病人因二尖瓣假体原因在已有的华法林治疗基础上加用阿司匹林，出现腹膜后血肿进而导致股神经麻痹。该病人国际标准化比值(INR)为4.1，予保守治疗，3周后病人神经功能逐渐恢复，血肿基本稳定。与本病例低分子肝素抗凝引起的出血不同，此病人出血可能是由于华法林导致的INR过高及联合抗血小板药物治疗引起的。与低分子肝素抗凝治疗相关的腰大肌血肿报道很少。与普通肝素的作用机制不同，低分子肝素与抗凝血酶Ⅲ结合后，可增加抗凝血酶Ⅲ与凝血因子Xa的亲和力，发挥抗凝血因子Xa作用[8]。那曲肝素钙是低分子肝素的一种，广泛用于缺血性疾病的预防和静脉血栓栓塞的治疗。Schneiter等[11]报道了1例暂时性无尿肾衰竭病人在给予那曲肝素钙后出现广泛的腹膜后血肿。低分子肝素主要经肾脏排泄，因此，重复给药可能导致肾损害病人用药过量或累积，尤其在老年病人中，可能导致出血并发症[1]。

Won等[9]报道了1例48岁的女性在长时间排便后突然出现下腹部疼痛、头晕和明显的腹部肿块。该病人因人工主动脉瓣置换术后长期口服华法林和阿司匹林，后出现休克表现，入院CT提示右侧腹膜后血肿，随即立即行血管造影止血。但是之后的8 h病情出现变化，腹股沟和大腿前部右侧出现严重疼痛，大腿前部伴有感觉异常，且逐渐无尿。通过膀胱压力测量的腹腔内压力为32 mmHg，考虑腹腔间隔室综合征[14]，进行了剖腹探查手术，清除4000 mL血肿，后尿量逐渐恢复，术后第2天重新开始抗凝治疗，术后第12天出院。

目前应用的抗凝药物主要分为胃肠外抗凝和口服抗凝药物。其中胃肠外抗凝代表药物为低分子肝素，需按照体质量给药，皮下注射，对于过度肥胖或孕妇宜监测血浆抗Xa活性并根据其调整剂量。胃肠外初始治疗启动后，应根据临床情况及时转为口服抗凝药物。华法林初始剂量为3.0～5.0 mg/d，大于75岁和出血高危者应从2.5～3.0 mg/d开始，并监测INR，使之在2.0～3.0之间。目前抗凝相关的腰大肌血肿报道多数与华法林相关，且多数为单侧出血。本例病人颅内出血虽暂时稳定，但仍有病情恶化可能，仍存在手术可能，故未将低分子肝素改为华法林。

对腰大肌血肿的保守治疗包括纠正休克，停止抗凝和应用拮抗药物。本例病人停用抗凝药物及输注血制品、晶胶体，经保守治疗后病情稳定。除了保守治疗外，还可以考虑进行介入栓塞及手术探查以止血。Wada等[12]描述了1例85岁病人因短暂性脑缺血发作接受抗凝治疗后发生双侧髂腰肌血肿，于第三和第四腰动脉干行血管栓塞，3周后病人症状逐渐好转。在另一个病例中，Won等[9]对1例并发自发性腹膜后血肿的妇女右侧髂内动脉予以栓塞，虽然达到止血目的，但病人出现了腹腔间隔室综合征、肾衰竭表现，需进行紧急手术探查止血及减压。

有回顾性病例报告显示，手术和保守治疗均可治疗腰大肌血肿，并且结果相似[2,12]。手术或经皮介入治疗的决定取决于股神经病变的严重程度，目的是逆转压力诱导的神经缺血；另一个指征是对保守治疗无效的血流动力学不稳定[5]。超声或CT引导下经皮减压已被越来越多地使用，其提供了一种微创的方法，特别适合于那些手术耐受能力差、在形成血肿之前进行手术的病人。另外还可在CT引导下进行动脉栓塞，不良反应是脊髓或周围神经缺血。有研究显示，病人无论是否进行外科干预，预后一般良好，高达70%的病人功能几乎完全恢复[2]。由于缺乏证据，对治疗方法尚无共识，每一个决定，如保守治疗、栓塞、手术或CT引导穿刺引流，都是通过权衡风险和获益来做出的。

总之，我们应意识到抗凝相关的自发性腹膜后出血的可能性，特别是在高危病人中，准确的诊断和及时的治疗可以改善病人预后。