利奈唑胺治疗广泛耐药肺结核患者的临床研究

郭晓红

（六盘水市第三人民医院结核科，贵州 六盘水 553001）

广泛耐药肺结核是指结核病患者感染的结核分枝杆菌经体外实验被证实，除对异烟肼、利福平同时耐药外，还对氟喹诺酮类药物、三种二线抗结核药物，包括卷曲霉素、卡那霉素及阿米卡星中的至少一种耐药，耐多药结核病主要来源于复治失败或复治的慢性患者。目前尚缺乏有效的治疗药物，广泛耐药肺结核患者病情进展速度快，采用常规化疗临床治疗效果欠佳，预后较差。利奈唑胺属于一种恶唑烷酮类抗菌药物，临床上多用于治疗耐万古霉素所致感染，且取得了较好的效果[1]。近年来，相关研究表明，利奈唑胺对耐药菌株的抗菌活性较为强大，抗结核分歧杆菌作用良好[2]。基于此，本研究重点探讨了利奈唑胺对广泛耐药肺结核患者炎性因子水平的影响与安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018年1月至2019年1月六盘水市第三人民医院收治的60例广泛耐药肺结核患者的临床资料，依据治疗方法不同分为常规化疗组（30例）和利奈唑胺组（30例）。常规化疗组患者中男性21例，女性9例；年龄17～66岁，平均（44.31±7.51）岁；病程1～8年，平均（4.93±1.25）年；病变部位：左肺11例，右肺10例，双肺9例。利奈唑胺组患者中男性20例，女性10例；年龄18～67岁，平均（45.22±7.81）岁；病程2～9年，平均（5.01±1.25）年；病变部位：左肺12例，右肺11例，双肺7例。将两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间可进行对比分析。诊断标准：参照《肺结核的诊断和治疗指南》[3]中的相关诊断标准。纳入标准：符合上述诊断标准者；痰培养结核分歧杆菌阳性者；胸片检查均发现有结核病灶存在者；均经药敏实验验证符合广泛耐药肺结核的诊断标准，至少对一线抗结核药物中利福平、异烟肼耐药，且对阿米卡星、卡那霉素等注射类药物及莫西沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星类氟喹诺酮类药物耐药者。排除标准：合并肿瘤患者；有造血系统疾病者；存在严重心脑血管疾病者等。本研究在六盘水市第三人民医院医学伦理委员会审核批准下实施。

1.2 治疗方法 常规化疗组患者依据药敏实验结果、患者用药史对其应用大剂量化疗药物，采用2HRZS(E)/4HR方案，其中H、R、Z、S、E分别为异烟肼片（沈阳红旗制药有限公司，国药准字H21022350，规格：0.1 g/片）、利福平胶囊[远大医药（中国）有限公司，国药准字H42021921，规格：0.15 g/粒）、吡嗪酰胺片（上海新黄河制药有限公司，国药准字H31020136，规格：0.25 g/片）、注射用硫酸链霉素[华北制药股份有限公司，国药准字H13020651，规格：0.75 g（75万U）/支]、盐酸乙胺丁醇片（江苏国丹生物制药股份有限公司，国药准字H32024892，规格：0.25 g/片），给予患者口服0.3 g H+0.45 g R+1.5 g Z治疗，1次/d，并给予患者肌肉注射0.75 g S，1次/d。如果患者无法耐受S，则给予口服0.75 g E，1次/d。利奈唑胺组患者在常规化疗组的治疗基础上静脉滴注600 mg利奈唑胺葡萄糖注射液（湖南科伦制药有限公司，国药准字H20193305，规格：300 mL∶利奈唑胺600 mg与葡萄糖13.7 g）治疗，2次/d，连续治疗1～2个月，治疗期间对患者的耐药性与不良反应发生情况进行密切观察，加强期（治疗1～2个月）后将利奈唑胺静脉滴注频率降低至1次/d或改为口服利奈唑胺片（重庆华邦制药有限公司，国药准字H20193189，规格：0.6 g/片），0.6 g/次，1 次 /d，巩固治疗。两组患者均治疗4～10个月，并随访1年。

1.3 观察指标 ①随访1年后对患者进行胸片、CT、痰结核分歧杆菌检查，比较两组患者症状改善、空洞闭合、病灶吸收时间及临床疗效起效时间，临床疗效评定包括痰定量聚合酶链式反应（PCR）转阴、痰结核分歧杆菌转阴、抗酸染色涂片转阴时间。②炎性因子水平，分别于治疗前、治疗1个月后抽取两组患者空腹静脉血5 mL，离心（转速：3 000 r/min，时间：10 min）后取血清，采用酶联免疫吸附实验法检测血清肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、白细胞介素 -2（IL-2）水平。③比较两组患者治疗期间不良反应发生情况，包括呕吐腹泻、皮疹瘙痒、肝功能异常、低血压、头痛、贫血等。

1.4 统计学方法 使用SPSS 20.0统计软件进行分析，计量资料用(±s)表示，行t检验；计数资料用[ 例(%)]表示，行χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 症状改善、空洞闭合、病灶吸收时间及临床疗效起效时间 利奈唑胺组患者症状改善、空洞闭合、病灶吸收时间及痰定量PCR转阴、痰结核分歧杆菌转阴、抗酸染色涂片转阴时间均显著短于常规化疗组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组患者症状改善、空洞闭合、病灶吸收时间及临床疗效起效时间比较 (±s, d)

表1 两组患者症状改善、空洞闭合、病灶吸收时间及临床疗效起效时间比较 (±s, d)

组别 例数 症状改善时间 空洞闭合时间 病灶吸收时间常规化疗组 3 0 1 5.5 2±2.3 6 1 2 7.3 3±2 0.5 7 8 7.2 2±1 0.5 9利奈唑胺组 3 0 2.4 1±0.7 5 6 5.3 4±1 0.2 8 6 9.2 1±1 0.4 0 t值 2 8.9 9 7 1 4.7 6 5 6.6 4 6 P值 ＜0.0 5 ＜0.0 5 ＜0.0 5抗酸染色涂片转阴时间常规化疗组 3 0 6 1.3 4±1 0.5 5 8 7.4 2±1 0.5 7 6 5.6 4±1 0.4 9利奈唑胺组 3 0 3 0.5 3±5.3 6 4 2.0 1±7.2 8 3 5.5 3±5.6 0 t值 1 4.2 6 1 1 9.3 7 9 1 3.8 6 9 P值 ＜0.0 5 ＜0.0 5 ＜0.0 5组别 例数 痰定量P C R转阴时间痰结核分歧杆菌转阴时间

2.2 血清炎性因子水平 治疗1个月后两组患者血清TNF-α水平均显著高于治疗前，且利奈唑胺组显著高于常规化疗组；血清IL-2水平均显著低于治疗前，且利奈唑胺组显著低于常规化疗组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者血清炎性因子水平比较(±s, ng/L)

表2 两组患者血清炎性因子水平比较(±s, ng/L)

注：与治疗前比，*P＜0.05。TNF-α：肿瘤坏死因子 -α；IL-2：白细胞介素 -2。

组别 例数 T N F-α I L-2治疗前 治疗1个月后 治疗前 治疗1个月后常规化疗组 3 0 9 6.6 2±9.6 6 1 1 6.2 3±9.5 7*8.6 2±1.4 9 6.5 3±1.4 6*利奈唑胺组 3 0 9 6.2 1±9.5 5 1 3 6.7 4±9.5 8*8.5 1±1.3 0 4.1 4±1.9 5*t值 0.1 6 5 8.2 9 6 0.3 0 5 5.3 7 4 P值 ＞0.0 5 ＜0.0 5 ＞0.0 5 ＜0.0 5

2.3 不良反应 两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者不良反应发生率比较[ 例(%)]

3 讨论

广泛耐药肺结核在耐药结核病中最为严重，同时缺乏有效的治疗药物，临床疗效较差，患者死亡率较高，对人类健康造成了严重危害。近年来，广泛耐药肺结核的流行与传播在日益广泛应用的抗菌药物作用下逐渐增多，并有蔓延的态势，已成为临床重点关注的问题。由于广泛耐药肺结核患者多耐药于利福平、异烟肼等主要一线抗结核药物，同时，患者的依从性较差，缺乏规范化的临床治疗方案等，因此难以达到令人满意的治疗效果[4]。

利奈唑胺属于一种新型恶唑烷酮类抗菌药物，对大部分革兰阳性致病菌均具有良好的抗菌活性，通常情况下，和其他抗菌药物无交叉耐药，主要在屎肠球菌（耐万古霉素）与金黄色葡萄球菌（耐甲氧西林）引发的感染中被广泛应用，其抗结核分歧杆菌作用良好，对广泛耐药结核病的抗菌活性较强[5]。利奈唑胺能够阻止功能性70S始动复合物形成，途径为结合23S核糖体RNA（结核分歧杆菌核糖体50S亚基）上的位点，从而对细菌蛋白质合成进行抑制。对耐药菌株、敏感菌株来说，最低抑菌浓度的利奈唑胺抗菌活性相同；同时，对快速增殖期、静止期的病菌来说，利奈唑胺均具有抗菌作用[6]。相关研究表明，利奈唑胺对结核分歧杆菌的防突变浓度MPC50、MPC90、药时曲线面积分别为0.6 mg/L、1.2 mg/L、140.3 mg/(h·L)，认为结核分歧杆菌对利奈唑胺很难产生耐药性[7]。由于利奈唑胺价格昂贵，同时需要长期应用于耐药结核病治疗中，现阶段还没有大规模应用，因此临床应积极研究其疗效与安全性。

傅品详等[8]采用利奈唑胺联合常规化疗治疗65例广泛耐药结核病患者，于治疗6个月后评估临床效果，发现治疗6个月后患者临床症状显著改善，影像学检查发现结核病病灶吸收或好转，痰培养结核分枝杆菌转阴，发生不良反应15例。本研究结果表明，利奈唑胺组患者症状改善、空洞闭合、病灶吸收时间及痰定量PCR转阴、痰结核分歧杆菌转阴、抗酸染色涂片转阴时间均显著短于常规化疗组，与上述研究结果基本相符，说明在广泛耐药肺结核的治疗中，利奈唑胺治疗能够以较快的速度缓解或消除患者的临床症状，为结核病灶吸收提供有利条件，可加快空洞闭合、痰菌转阴速度，具有显著的临床疗效[9]。血清IL-2属趋化因子家族，其参与免疫反应并对抗病毒感染，患者药物治疗会抑制结核病毒的生长，从而使血清IL-2水平下降；血清TNF-α是一种能使多种肿瘤发生出血性坏死的物质，当患者服用相应药物后可刺激肿瘤坏死因子的增生，使其浓度上升[10]。本研究结果表明，治疗1个月后利奈唑胺组患者血清TNF-α水平显著高于常规化疗组，血清IL-2水平显著低于常规化疗组，说明在广泛耐药结核病的治疗中，利奈唑胺治疗可通过抑制细菌mRNA同核糖体结合，阻碍细菌蛋白质合成，使细菌发生变性坏死，阻碍结核分枝杆菌的活动，将活动性病灶局限于该部位并逐渐吸收，减少机体内结核分枝杆菌的数量，调控血清IL-2、TNF-α因子水平，抑制炎症反应，来改善广泛耐药肺结核病患者的临床症状[11]。

利奈唑胺长期使用存在较多的不良反应，其不良反应有乳酸酸中毒，常表现为患者出现恶心、呕吐、腹泻等症状，因此在用药时需监测血液中碳酸氢盐水平；视神经和周围神经病变，视神经病变主要表现为视力模糊、视野缺损，周围神经病变表现为四肢麻木、疼痛，这些症状一般多轻微，停药后可恢复，如果严重时则不可逆；骨髓抑制，表现为贫血和血小板减少，也可出现白细胞减少，此时可加用维生素B6，会使症状缓解，严重者则需停药；长期使用会出现真菌感染，表现为口腔、阴道及皮肤的念珠菌感染，还可出现伪膜性肠炎、5- 羟色胺综合征的临床表现，患者出现烦躁不安、心跳加快、血压升高等症状，此时需暂时停药。通常情况下，这些不良反应经对症处理或减药、停药后会消失，不会引发严重后果。本研究结果表明，两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义，说明利奈唑胺在广泛耐药肺结核的治疗中存在较多的不良反应，但只要严密观察并及时处理，通常情况下不会影响患者治疗。从总体上来说，在广泛耐药肺结核的治疗中，利奈唑胺能够发挥积极的作用，但其用药方法与最佳应用剂量仍需进一步明确。

综上，利奈唑胺联合常规化疗治疗广泛耐药肺结核可通过调控血清TNF-α、IL-2水平，抑制患者炎症反应，同时有效改善患者临床症状，缩短痰菌阴转时间，临床疗效较好，且不增加不良反应，但其应用方法与剂量需要相关医学学者进一步研究与探讨。