肠源性短链脂肪酸对2型糖尿病的影响

高珊，刘晓燕

1.承德医学院，河北承德 067000；2.承德医学院附属医院内分泌科，河北承德 067000

人体肠道内拥有数量庞大、种类繁多的微生物群落，在健康状态下作为一种代谢器官与人体和谐共生。SCFAs（Short chain fatty acids，SCFAs）是肠道细菌通过对肠内未被吸收利用的非淀粉多糖、抗性淀粉和低聚糖等发酵而形成的代谢产物，对人体有重要作用。SCFAs可以参与体内的多种生理活动，在促进肠道屏障功能完整性、抑制肠道有害细菌生长、促进白色脂肪褐变以及参与食欲调节等方面均发挥着重要作用。

糖尿病是由于机体血糖自平衡失调而表现出高血糖症状的慢性疾病，现有观点提出，糖尿病患者存在全身的慢性低水平炎症状态。2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM）是当今世界上发展最快的代谢性疾病之一，通常伴随着肥胖、血脂异常等代谢综合征表现。T2DM是基因和环境因素相互复杂作用的结果，但关于影响其发生发展的具体因素尚无明确定论，许多试验结果表明，肠道菌群及其代谢产物能够参与T2DM的发生及发展。本文将从多方面探讨肠源性SCFAs对T2DM发展的影响。

1 SCFAs

SCFAs是一种包含一到六个碳原子的有机脂肪酸，主要产生于人体的结肠和盲肠中，其中以乙酸、丙酸和丁酸为主，三者的产生比例约为3∶1∶1。大多数SCFAs在结肠细胞中直接进行代谢，其余部分吸收进入肝门循环，为肝脏、肾脏、肌肉和心脏提供能量。乙酸盐被结肠上皮细胞吸收后转化为乙酰辅酶A，进入三羧酸循环产生ATP、胆固醇和脂肪。丙酸盐作为肠内糖异生的底物能够通过肠—脑神经通路激活基因表达，增加胰岛素敏感性和葡萄糖耐量。在结肠细胞中，大多数丁酸盐在线粒体中进行β-氧化生成乙酰辅酶A，而后经过三羧酸循环并产生能量。

2 SCFAs与T2DM

健康成年人肠道内具有稳定的肠道菌群种类和数量，但易受疾病、遗传、饮食及抗生素等多种因素的影响，不同个体之间的肠道细菌的种类及数量会发生不同变化。SCFAs水平与肥胖和糖尿病密切相关，肠道菌群明显影响着T2DM的发展。SCFAs被认为可以改善宿主的血糖情况，其在肠道内的合成不足与糖尿病的病理生理学有关。一项纳入784名T2DM患者的肠道菌群研究发现，产丁酸细菌明显减少［1］。先前的研究表明，益生菌能够促进SCFAs的生成，降低肠道内大肠杆菌等有害菌群的水平［2］。高膳食纤维饮食使SCFAs产生菌的多样性增加，SCFAs的种类增多，同时提高体内SCFAs水平，与宿主之间形成稳定的动态平衡，有助于疾病的管理［3］。

2.1 SCFAs促进肠道屏障功能完整性

SCFAs对肠道屏障功能完整性的促进作用在延缓T2DM的进展中至关重要。T2DM患者由于肠道菌群紊乱，导致产生脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS）的革兰氏阴性菌数量增多。由大肠杆菌等产生的脂多糖能够从肠腔渗透入血液，进而诱发胰腺、肝脏和肾脏等器官的炎症［4-5］。正常情况下，肠道屏障可以防止病原微生物从肠腔转移到血液中，而肠道菌群失调影响屏障功能完整性，引起肠漏，诱发全身的慢性低水平炎症状态，加速糖尿病患者病情的发展。外源性补充益生菌制剂产生的大量SCFAs能够通过改变结肠内的pH值抑制有害细菌的定植和生长，减少有毒物质和炎症的产生，稳定了结肠的肠内环境。此外，SCFAs通过促进肠黏蛋白的合成和肠上皮细胞黏液的分泌，抑制促炎因子的分泌并增加抗炎因子白介素10（Interleukin 10，IL-10）的产生，激活Treg细胞的活性，有助于保持黏膜完整性［6-7］。最近一项动物试验中，Wang等［8］通过对糖尿病小鼠补充14种复合益生菌，发现益生菌可以通过增加SCFAs水平、上调Claudin-1和mucin-2的表达及下调LPS水平来改善肠道黏膜屏障。通过保持肠道上皮屏障功能的完整性来改善糖尿病患者的肠漏和体内的炎症状态，从而有可能改善炎症诱导的胰岛素抵抗。

2.2 SCFAs抑制机体炎症反应

慢性低水平炎症对T2DM及其并发症的发展具有显著影响。T2DM患者肠道益生菌和有害菌比例失调引起LPS水平升高，同时肠道黏膜屏障功能受到破坏，触发体内慢性低水平炎症状态。T2DM患者体内肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor，TNF-α）、IL-1β、和干扰素-γ（(Interferon，IFN-γ）水平升高，诱导β细胞凋亡，抑制胰岛素分泌［9］。丁酸能够作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂调节细胞因子的表达而在机体内发挥抗炎作用，减少大鼠体内LPS诱导的巨噬细胞趋化作用［10］。此外，丁酸盐还能够不同程度地降低细胞间黏附分子-1（Intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）和血管细胞黏附分子-1（vessels cell adhesion molecule-1，VCAM-1）的表达，从而抑制单核细胞与血管内皮细胞黏附［11］。综上，SCFAs可以通过抑制趋化作用和细胞黏附减少炎症细胞在外周组织的浸润，但T2DM患者肠道内均有不同程度的SCFAs产生菌减少，使其对抑制全身慢性低水平炎症的作用效力降低。

2.3 SCFAs抑制肠道有害菌生长

人体结肠内以专性厌氧菌为优势菌群，能够将不可消化的膳食纤维发酵为SCFAs，发挥抵御病原微生物的作用。丁酸盐在参与结肠上皮细胞线粒体β-氧化过程中需要消耗氧气，使结肠表面保持缺氧状态，限制氧气扩散到肠腔［11］。肠腔内的兼性厌氧菌无论处于有氧还是无氧环境中均能生长，但以有氧环境生长较好，肠道内大多数T2DM致病菌都属于此类。促使产生SCFAs的专性厌氧菌成为肠道内的优势菌群，提高体内SCFAs水平。上述的良性循环有助于维持肠腔内的稳定性，抑制大肠杆菌、肠球菌属等在T2DM患者肠道内数量增多的兼性厌氧菌的生长。此外，Sorbara等［12］研究发现，SCFAs酸化近端结肠，触发其介导的细胞内酸化，抑制大肠杆菌、奇异变形杆菌等多种有害菌的生长。经最新研究证实，通过在动态胃肠道模拟器中发酵果胶，可以刺激多种益生菌的生长并提高SCFAs水平［13］。

2.4 SCFAs促进白色脂肪褐变

白色脂肪组织为人体储存能量，具有一定的可塑性。当外界温度改变或人体进行运动时，白色脂肪组织发生褐变，成为具有更高产热率和能量消耗能力的褐色脂肪组织。因此，促进白色脂肪组织褐变有望成为治疗的肥胖靶点之一。瘦素水平与人体脂肪重量成正相关，由于其在体内具有抑制脂肪细胞合成的功能，对人体能量平衡和体重起调节作用。瘦素作用于下丘脑中的相应受体后，交感神经系统受到刺激促进去甲肾上腺素的分泌，去甲肾上腺素作用于白色脂肪上的β3肾上腺素受体（β3-ARs）并发出信号，促进白色脂肪发生褐变［14］。SCFAs与白色脂肪组织上的游离脂肪酸受体2（FFAR2）结合能增加瘦素的分泌，维持人体能量和体重的稳定状态［15］。Essam等［16］通过动物试验证实，使用乳酸杆菌SBT2055喂养肥胖小鼠4周后，可以使小鼠血浆瘦素水平明显下降，同时能降低小鼠体内脂肪重量。此外，Gao等［17］对肥胖小鼠予以富含丁酸盐的高脂饮食喂养，小鼠体内的褐色脂肪组织增多，这可能与丁酸盐促进能量消耗和诱导骨骼肌线粒体功能有关。通过提高肠道内SCFAs水平，将有可能促进白色脂肪褐变抑制肥胖的发生，进而降低糖尿病的患病几率。

2.5 SCFAs参与食欲调节

SCFAs可以通过结合FFAR2和FFAR3分别增加脂肪细胞和胰腺细胞中瘦素和胰岛素的分泌，还可以促进结肠L细胞分泌胰高血糖素样肽-1（Glucagon like Peptide-1，GLP1）和肽YY（Peptide YY，PYY）。下丘脑中有促进食欲的刺鼠肽基因相关神经元（AgRP），以及抑制食欲的阿黑皮素原神经元（POMC）。GLP-1和PYY作为外周信号刺激下丘脑中的神经元，使POMC释放促黑激素抑制食欲减少能量的摄入［18］。而能量摄入过多和消耗减少是造成肥胖和T2DM发生的一个重要原因，通过减少摄食可以有效避免体内的能量堆积。乙酸和丙酸都可以影响宿主食欲中枢，调节摄食行为［19］。Elaine等［20］研究人员为模拟内源性产生乙酸途径，对小鼠进行乙酸跟踪剂的外周静脉注射和灌肠，利用PTET-CT技术发现，大量乙酸被肝脏和心脏吸收以及少量通过血脑屏障并被大脑吸收，研究表明乙酸激活下丘脑神经元来抑制食欲。一项以60名肥胖成年人为对象的随机对照研究发现，服用10 g可以产生SCFAs的菊粉丙酸盐可以显著刺激结肠L细胞中GLP-1和PYY的分泌［21］。丙酸盐通过酯键与菊粉结合，当酯键被细菌发酵破坏后，丙酸盐可以直接输送到结肠。研究人员发现，服用菊粉丙酸盐后可立即影响摄食行为，减少用餐时热量的摄入并明显改善餐后GLP-1和PYY水平，此外，还证明了补充菊粉丙酸盐24周后可以明显降低体重［9］。由于SCFAs具有多种分类，可能会通过多种不同的方式调节食欲影响摄食行为，避免肥胖和T2DM的发生，但其具体的作用机制有待进一步研究明确。

3 总结

人们越来越关注宿主与肠道菌群之间的复杂双向关系，特别是在T2DM等非传染性疾病发生和发展中的作用。人体内的SCFAs可以通过外源性食物获取，或是通过肠道菌群对不可消化膳食纤维的发酵产生，但由于肠道菌群比例失衡致使体内产生SCFAs的有益菌数量减少。今后有望对T2DM患者进行个性化饮食干预，通过补充益生菌或益生元制剂来调节肠道菌群紊乱及改善体内代谢。但是，目前尚缺乏人体SCFAs数量统计数据和肠内SCFAs实时测量工具，有待进一步研究与开发，使提高体内SCFAs水平成为T2DM的有效预防和治疗手段。