帕尼单抗联合氟尿嘧啶+亚叶酸与单独氟尿嘧啶+亚叶酸作为RAS野生型转移性结直肠癌的维持治疗：PANAMA研究（AIOKRK 0212）

评论者：张荣欣（中山大学肿瘤防治中心，广东广州，510060；E-mail：zhangrx@sysucc.org.cn）

DOI:10.19668/j.cnki.issn1674-0491.2021.06.022

［文献来源］MODEST D P,KARTHAUS M,FRUEHAUF S,et al.Panitumumab plus fluorouracil and folinic acid versus fluorouracil and folinic acid alone as maintenance therapy in RAS wild-type metastatic colorectal cancer:the randomized PANAMA trial(AIO KRK 0212)[J].J Clin Oncol,2021.doi:10.1200/JCO.21.01332.

目的：PANAMA研究旨在分析帕尼单抗（Pmab）联合氟尿嘧啶+亚叶酸（FU/FA）维持治疗对RAS野生型转移性结直肠癌患者的疗效。

方法：在6个周期的FU/FA+奥沙利铂联合帕尼单抗的一线诱导治疗后，治疗有效的患者（疾病稳定，部分缓解或完全缓解）被随机分配（1:1，开放标签）至接受FU/FA联合帕尼单抗或单独FU/FA维持治疗组。主要研究终点是无进展生存期（PFS，从随机分配到疾病进展或死亡的时间）。本研究假设FU/FA联合帕尼单抗维持治疗优于单独FU/FA维持治疗，风险比（HR）为0.75，功效为80%，显著性水平为10%。次要终点包括总生存期、维持治疗的客观反应率和毒性。采用Ka⁃plan-Meier曲线描述生存结局，Log-rank检验及Cox比例风险回归模型比较生存差异。二分类变量采用Fisher精确检验进行比较，OR在适当时候标注。该研究已在ClinicalTrials.gov注册（NCT01991873）。

结果：248例患者被随机分配至接受FU/FA联合帕尼单抗维持治疗组（125例患者）或单独FU/FA（123例患者）维持治疗组。截至随访结束时的数据显示共出现218个终点事件（本研究至少需要218个终点事件），FU/FA联合帕尼单抗维持治疗组的PFS明显改善（8.8个月vs.5.7个月，HR=0.72，80%CI为0.60～0.85，P=0.014）。总体生存率（事件发生率为54%）倾向于FU/FA联合帕尼单抗维持治疗组（28.7个月vs.25.7个月，HR=0.84，95%CI为0.60～1.18，P=0.32）。FU/FA联合帕尼单抗维持治疗组患者的客观缓解率为40.8%，而单独FU/FA维持治疗组的客观缓解率为26.0%（OR=1.96，95%CI为1.14～3.36，P=0.02）。维持治疗期间≥3级不良事件中最常见的是皮疹（7.2%）。

结论：在RAS野生型转移性结直肠癌中，与单独FU/FA维持治疗相比，FU/FA联合帕尼单抗维持治疗的PFS更优。对于使用FU/FA+奥沙利铂联合帕尼单抗进行诱导治疗后希望进行积极维持治疗的患者来说，FU/FA联合帕尼单抗似乎是最佳的选择。

【评论】EGFR单抗在晚期结直肠癌维持治疗中的作用存在争议。对于姑息化疗的晚期结直肠癌患者，经过一段时间的高强度诱导化疗之后就可以进入比较温和的维持治疗阶段。根据CAIRO3的研究结果，卡培他滨联合贝伐珠单抗作为晚期结直肠癌的维持治疗方案可以明显延长PFS2（11.7个月vs.8.5个月，HR=0.67，P<0.0001；PFS2指从随机分配至第二次疾病进展的时间）[1]。MACRO[2]及 SAKK41-06[3]研究显示，在化疗之后单独使用贝伐珠单抗也可以作为晚期结直肠癌维持治疗的方案。而对于初始治疗选择EFGR单抗的患者而言，是否可以使用EGFR单抗作为维持治疗的方案目前仍存在争议。MAC⁃RO-2研究[4]探索了C225（EGFR单抗）作为晚期结直肠癌维持治疗方案的有效性，虽然达到了非劣效性，但未观察到明显的生存获益（9个月的无疾病进展比例为60%vs.72%，HR=0.60，95%CI：0.31～1.15）。而另一项使用帕尼单抗（EGFR单抗）作为维持治疗方案的临床研究（VALENTINO）[5]中可以观察到10个月的无疾病进展的生存获益（49%vs.60%）。虽然上述临床研究的结果均表明EGFR单抗可以作为维持治疗的方案，但临床实践中对于EGFR单抗在晚期结直肠癌的治疗中应该采用维持治疗模式或是间断使用模式仍存在争议。反对使用EGFR单抗用于维持治疗的学者认为：持续EGFR单抗治疗可以改变肿瘤患者血液ctDNA的状态，使得KRAS突变的肿瘤细胞比例逐渐增多，更高比例的KRAS突变肿瘤细胞不但带来EGFR单抗的耐药，而且肿瘤细胞的生物学行为会更加恶化[6]。

此外，有学者对PANAMA研究也有另外的争议点，对于右半结肠癌患者，在RAS和BRAF均为野生型的情况下是否应该使用EGFR单抗来治疗？NCCN指南中推荐EGFR单抗仅用于左半结肠癌RAS和BRAF均为野生型患者，而对于右半结肠癌RAS和BRAF均为野生型患者是否可以采用EGFR单抗进行治疗，目前尚无证据。虽然在PANAMA研究中右半结肠癌患者仅占15%左右，但也未能完全排除左右半结肠癌对于生存所带来的影响。

另外，PANAMA研究的诱导期化疗时长仅有6个周期（3个月）也引发了学者们的争议，基于CAIRO3等研究的结果，诱导化疗的效果往往能够持续4～6个月，所以很大一部分进入维持治疗的患者并未得到诱导化疗期最大的获益。总体来说，虽然目前EGFR单抗联合FU/FA进行维持治疗仍无明确结论，但是根据PANAMA研究所提供的证据显示EGFR单抗也是维持治疗的一个选项，未来还需要更多的研究证据来支持。