糖尿病肾病的发病机制治疗靶点的研究进展

高雪冬，李 娜，连 续

(牡丹江医学院附属红旗医院内分泌科,黑龙江 牡丹江 157011)

糖尿病肾病(DN)是糖尿病最主要的微血管并发症之一，也是目前全球终末期肾病的主要原因。随着糖尿病的患病率不断增加，DN也逐渐成为影响人类健康的重要因素。由于DN的发病机制十分复杂，基于发病机制的治疗并没有取得理想中的效果。因此，全面深入了解DN的主要发病机制以及治疗现状迫在眉睫。作者针对DN的主要治疗方法进行了系统的综述。

1 基础治疗

DN患者的基础治疗包括控制血糖和控制血压两方面，血糖和血压的良好控制有利于延缓DN的进展、改善患者的预后。因此，在DN的治疗中，基础治疗显得格外重要。许多研究表明，将血糖维持在正常水平内，能够有效地延缓DN的进展，甚至能够逆转肾脏病变。例如，Fioretto等[1]用胰腺移植来实现并长期维持血糖正常，通过对8例1型糖尿病患者胰腺移植前、移植后5年和10年的肾脏结构的研究，发现移植后十年肾小球病变得到显著改善，多数患者肾小球结构实现完全正常化。另外，一份来自英国前瞻性的研究在对糖尿病患者随访10年后发现，与传统治疗相比，在有效控制血糖后[使糖化血红蛋白(HbA1c)降低11%]，微量蛋白尿水平下降了33%[2]。目前，有效控制血糖的方法主要有各类降糖药物(双胍类、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制药、二肽基肽酶 IV、dipeptide base peptidase 4抑制药、胰高血糖素样肽-1、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂)、胰岛素以及胰腺移植。其中胰腺移植是唯一能够实现并维持长期血糖正常且无低血糖风险的治疗措施。针对于DN患者血压的控制也被认为是减少肾脏病变的发生和发展的有效治疗手段之一。目前，RAAS抑制剂包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体抑制剂(ARB)，是DN降血压治疗的一线疗法。二者除了有效地降低DN患者的血压外，还能够延缓DN患者的蛋白尿、肾小管间质纤维化、肾小球硬化的进展。除RAAS的抑制剂之外，钙离子拮抗剂、利尿剂等其他类降压药物也被广泛的应用于临床DN的高血压治疗。

2 多元醇通路抑制剂

多元醇通路是机体糖代谢的一条途径，其过程在醛糖还原酶(aldose reductase,AR)及山梨醇脱氢酶(sorbitol dehydrogenase,SDH)共同作用下完成。血浆葡萄糖水平较高的条件下，会使多元醇通路大量激活，导致SDH大量累积，引起肾小球改变、肾小管改变等一系列病理变化。由于多元醇通路的异常激活是DN发生和发展的重要推动力之一，因此，多元醇通路的抑制剂理论上能够延缓DN的进展。AR是多元醇通路的关键酶，因此，进一步探索醛糖还原酶抑制剂在DN进展中的作用已经逐渐成为热点话题。已经有研究表明醛糖还原酶的抑制剂对DN有治疗作用。在一项研究中显示，将糖尿病小鼠模型暴露于醛糖还原酶抑制剂依帕司他8周，发现与对照组相比，实验组小鼠的蛋白尿显著降低，这项研究证实了醛糖还原酶的抑制剂对DN的保护作用，为DN的治疗提供了新的方向[3]。

3 AGEs抑制剂

晚期糖基化终末产物( advanced glycosylation end products，AGEs)是过量的糖与蛋白质结合的产物。在长期保持高血糖的体内环境下，AGEs在肾脏内大量沉积，其通过肾脏清除代谢过程中，可直接对肾脏造成病理损害。其次，AGEs与AGEs受体(RAGE)相互作用后会激活多个细胞内信号通路，表现为异常的细胞反应，例如炎症、凋亡和自噬。除此之外，AGEs还与氧化应激的增加有关，因为其介导了活性氧(ROS)的产生，增加了细胞内过氧化氢，超氧化物和一氧化氮的水平，从而对肾脏造成损害。AGEs的形成通过非吞噬细胞氧化酶(NOX)和PKC依赖性方式增加血管平滑肌中的电压激活钙进入，从而增加了大血管和微血管的血管收缩，进一步加重DN。基于以上机制，AGEs通路抑制剂在DN的治疗方面显示出了巨大的潜力。另外，许多研究已经表明AGEs通路抑制剂能够保护肾脏，延缓DN的进展。例如，一项研究显示地黄和山茱萸可能通过AGEs-RAGE信号通路减轻糖尿病引起的肾损害，改善代谢参数，保护肾脏结构和功能[4]。而另一项研究表明黄连素能够通过调节肾小球系膜细胞AGEs-RAGE信号通路发挥肾脏保护功能，进而延缓DN的进展[5]。因此AGEs抑制剂和AGEs-RAGE信号通路阻滞剂可能是DN一个潜在的治疗方向。

4 蛋白激酶C( protein kinase C，PKC)抑制剂

PKC是人体内依赖钙、磷脂的蛋白磷酸化酶，其活化主要依赖胞内各种信号转导过程产生的二脂酰甘油(DAG)。在高血糖状态下，DAG可来源于葡萄糖的从头合成途径，因此，血糖较高水平下，可促进葡萄糖生成DAG，进一步激活PKC。研究已经证实，过度激活的PKC是DN发生发展的重要原因。Iori等[6]对1型糖尿病患者的研究提示PKC激活的差异可能导致1型糖尿病患者个体对肾脏损害的易感性。因此，PKC活性的增强对DN的影响作用不容忽视，可能是DN的又一新的治疗靶点。一项动物层面的研究显示，PKC-α/β双敲除的小鼠相较于野生型小鼠，其肾小球肥大程度和细胞外基质的产生都明显减少，尿蛋白和肌酐的比值也显著降低，证明了PKC沉默能够有效地改善DN的进展[7]。在临床方面，PKC抑制剂Ruboxistaurin也显示出了在保护肾功和延缓DN进展方面的良好效果[8]。PKC抑制剂治疗DN已初见成效，但还有待我们进一步的挖掘。

5 抗氧化应激

氧化应激是指机体在各种刺激下，产生ROS增多，超出机体的降解能力，造成生物大分子的氧化损伤，影响机体正常生命活动的应激状态。高血糖状态能够诱导肾小球系膜细胞和小管上皮细胞产生ROS，进而加重糖尿病患者的肾脏损伤，同时ROS介导的炎性反应也在DN的发生、发展中发挥了作用。基于此，应用抗氧化剂来治疗DN正在被逐渐地受到重视。维生素C和维生素E是常用的抗氧化剂，可以降低氧化应激水平，降低尿蛋白和减轻肾脏损伤。与此同时，一些常用的降脂药物也被发现能够降低氧化应激水平，例如，他汀类降脂药被证明能够通过降低还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的活性从而抑制氧化应激[9]。此外，也有报道显示RAAS抑制剂ACEI和ARB也具有抑制氧化应激的作用[10]。虽然有不少研究证明抗氧化剂在DN中的治疗作用，但目前还处于初步探索阶段，仍需深入的研究。

6 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)通路抑制剂

RAAS广泛存在于人体的各个器官，其调节肾脏的血流动力学效应较明显，但此通路的异常激活亦可造成糖尿病患者肾损伤。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)是RAAS中生物活性最高的物质，高血糖症与血流动力学改变可使肾脏局部的AngⅡ活性增高，活性增高的AngⅡ可诱导转化生长因子β(TGF-β)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)的表达，促进肾小管间质成纤维细胞的增殖、分化，导致大量单核巨噬细胞浸润肾小球，细胞外基质合成增多，降解减少。DN的早期病理改变主要是细胞外基质(ECM)沉积和肾小球基底膜增厚，有研究表明，DN患者TGF-β1的高表达是促使ECM沉积的主要原因[11]。因此，高血糖状态下，可通过提高AngⅡ活性而诱导TGF-β1的高表达，加速ECM在肾小管的沉积，进一步促进肾小管间质纤维化，加重肾脏损伤。由此可见，RAAS抑制剂的临床应用对于DN患者来说显得尤为关键。一项针对大鼠的实验研究结果显示，即使是非降压剂量的RAAS抑制剂也能降低纤维化因子的产生，并直接阻止成纤维细胞的活化，还发现醛固酮拮抗剂的单药治疗可能与ACEI或ARB一样有效，甚至比后者有效[12]。另有研究表明，螺内酯可促进足细胞自嗜，并通过阻断RAAS进一步减轻DN[13]。除此之外，ACEI和ARB也是RAAS抑制剂，但是由于RAAS的负反馈调节，导致患者应用ACEI和ARB后，其体内的肾素和AngⅡ会代偿增加，影响进一步治疗效果。而阿利吉仑则有效地避免这一问题。它能够通过与肾素的活性部位结合，抑制肾素的活性，进而有效地抑制RAAS级联反应的限速步骤。动物模型的研究显示，阿利吉仑也能够通过减少肾脏损伤，延缓DN进展[14-15]。随后相关的临床实验也验证了这一观点。但是阿利吉仑联合血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体抑制剂能否有更好的治疗效果仍有争议，最近一项多中心随机双盲实验显示，两者联用非但不能延缓DN的进展，而且低血压、高血钾及急性肾损伤等不良反应较单用ACEI或ARB增多[16]。此外，RAAS拮抗剂还能够通过降低DN患者的血压，从而进一步延缓DN患者的疾病进展。

7 内皮素拮抗剂

对于糖尿病患者，内皮素(ET)可与其受体(ETAR、ETBR)结合，并通过影响糖代谢、加重肾脏肥大、影响肾脏血流动力学及影响水盐代谢等机制破坏肾脏功能，加速DN的进展。因此，内皮素拮抗剂在临床越来越受到重视。内皮素拮抗剂联和RAAS抑制剂使用能够显著降低DN患者的尿蛋白，这一观点已经在许多研究中被证实。一项来自国外的随机双盲研究将参与者分为三组，分别给予RAAS抑制剂加安慰剂和RAAS抑制剂加内皮素A拮抗剂(阿曲坦生)0.75 mg/d或1.25 mg/d 12周，结果显示0.75 mg/d和1.25 mg/d阿曲坦生组的尿蛋白/肌酐比值相对于安慰剂组平均降低了35%和38%，在停药后30 d，患者的指标又回到了之前的水平[17]。因此内皮素抑制剂联合RAAS抑制剂在临床治疗DN拥有巨大的潜力，但是依然需要更多的临床实验探究其可靠性。

8 维生素D类似物

维生素D是RAAS的负调节剂，可以抑制肾素的合成。维生素D受体广泛的表达于肾小球系膜细胞、足细胞、近曲小管、远曲小管和集合管、髓袢升支粗段。研究显示其的激活可减轻足细胞的损伤和延缓肾小球的纤维化。在一项关于DN的综述中，也阐述了维生素D受体能够通过拮抗RAAS、抗炎、抗纤维化和减少尿蛋白等机制预防和延缓DN的发展[18]。目前，一些研究表明维生素D类似物联合RAAS抑制剂使用能够明显减轻肾脏损伤和减少蛋白尿的生成，这为DN的治疗提供了新的方案[19]。

9 降糖药物

近期，一些降糖药物被发现在治疗DN方面也具有较大的潜力。钠-葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是一种非常有效的降糖药，除此之外，研究还发现了其具有一定的保护肾脏的功能。一项研究发现，SGLT2在DN患者肾脏活检组织中高表达，同时在2型DN小鼠体内抑制SGLT2后有有效阻止了DN的进展[20]。除了SGLT2抑制剂之外，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂也被发现在2型糖尿病患者中具有保护肾脏的功能。因此，一些临床上的降糖药物在DN治疗方面可能是未来的一种新选择。

10 潜在治疗

除了上述的治疗方法外，最近关于DN机制研究的一些新进展也为DN治疗提供了新的角度。越来越多的证据表明长链非编码RNA(LncRNA)在DN的病理生理机制中扮演着重要的角色，它能够通过促进ECM的蓄积、促进肾脏纤维化以及介导炎症等作用促进DN的进展[21-23]。此外，有研究表明，自噬不足也能够导致DN的进展[24]。还有研究显示，高水平的葡萄糖通过缺氧非依赖性机制诱导缺氧诱导因子活性，肾小球细胞中缺氧诱导因子活性升高会促进肾小球硬化和蛋白尿，这也成为DN潜在的发病机制之一[25]。通过沉默这些LncRNA、促进自噬的激活和抑制缺氧诱导因子的表达也可能成为DN的潜在治疗手段。

11 结语

DN的发病是各种机制共同作用的结果，这些复杂的机制为DN的治疗带来了理论基础。随着研究的不断进展，新的机制也在不断的被发现，自噬、非编码RNA和缺氧等一些新的机制也逐渐浮出水面，为DN的治疗指明了新的方向。未来，这些领域将成为研究的热点，相信不久后，DN将会有更广阔的治疗前景。