补钙与心血管疾病相关性研究进展*

王永露 综述，陈木兰，张晚秋，涂向平，舒巧巧，张 凯 审校

(西南医科大学，四川 泸州 646000)

钙在机体中发挥着重要的生理作用，若体内钙调节失衡，将直接影响内环境稳态。因此，合理的钙摄入有利于维持正常的生理功能和身体健康。与国外比较，中国居民钙摄入长期处于低水平[1]；大多数人每天从饮食中摄入的钙不到400 mg，特别是儿童、孕妇、绝经期女性和老年人，补钙成为建设全民身体素质的主题之一。当前人们补钙主要还是立足于骨骼，常忽视了钙摄入对机体心血管及其他系统的潜在不良反应[2-4]。血钙水平高低对机体糖、脂代谢活动的影响与心血管系统疾病的发生、发展息息相关。现将补钙与心血管疾病的相关性综述如下，以期为不同年龄、性别补钙人群提供理论参考。

1 钙离子(Ca2+)与心血管疾病发生发展的病理机制

Ca2+主要是通过对体内脂质、糖代谢活动的调节影响心血管系统。血液中的Ca2+对脂质代谢的调控是通过刺激钙调节激素、影响脂肪细胞的分化、与Agouti蛋白结合等机制进行的，且影响显著。有研究表明，脂质代谢与动脉粥样硬化的发生、发展密切相关[3]。脂代谢异常是冠心病等心血管疾病的病因之一。低密度脂蛋白胆固醇是心血管疾病的独立危险因素，而高密度脂蛋白胆固醇水平与冠心病风险呈负相关，其一方面参与了动脉粥样硬化性心血管疾病的动态发展，同时也在心血管高风险疾病(如终末期肾病、糖尿病等)中发挥着重要作用[5]。

血液中的Ca2+通过调控胰岛素分泌等机制影响体内糖代谢，而无论是心、脑血管疾病患者还是其高危人群，糖代谢异常均可显著增加发生心血管事件的风险。中国心血管疾病协会调查结果显示，在冠心病住院患者中糖代谢异常总患病率为76.9%[5]。高血压患者进行糖耐量试验筛查结果表明，糖代谢异常患者广泛的动脉粥样硬化性源疾病风险显著高于血糖正常者。此外，糖代谢异常不仅提高了各种亚型脑血管病的患病率，还明显增加了脑卒中复发、死亡的风险[6]。

1.1钙对脂代谢的影响机制

1.1.1钙调节激素在脂质代谢中的作用机制 当血液中的Ca2+水平较低时，体内甲状旁腺素和1,25-二羟维生素D3水平均会升高，二者均能刺激细胞内Ca2+浓度迅速增加，细胞内Ca2+能在脂肪合成初始阶段促进脂质生成基因的表达，抑制脂解作用，增加脂质蓄积。因此，饮食中钙含量高低可通过改变钙调节激素水平，从而影响体内脂代谢过程。

1.1.2细胞内Ca2+对脂肪细胞分化的影响 目前，有研究发现，Ca2+对人类脂肪细胞分化具有双向调节作用。在分化早期细胞内Ca2+可降低磷酸葡萄糖脱氢酶和三酰甘油水平,过氧化物酶体增生物活化受体表达减少，抑制脂肪细胞分化；而在分化晚期细胞内Ca2+则会促进三酰甘油聚集，加速细胞成熟。

1.1.3细胞内Ca2+与 agouti基因的关系 agouti是一种在人体脂肪细胞表达的肥胖基因，Ca2+通道是其表达产物(agouti蛋白)的羧基端的作用靶点。在人体内agouti蛋白的作用是钙依赖性的，其促使脂肪细胞外Ca2+浓度升高，Ca2+内流增加，从而增强脂肪酸合成酶活性，促进脂肪生成，并抑制脂肪分解。同时细胞内Ca2+通过激活磷酸二酯酶，使环磷酸腺苷减少,最终导致体内三酰甘油堆积。

1.2Ca2+对糖代谢的影响机制

1.2.1质膜钙通道调控胰岛素分泌 当葡萄糖水平持续上升时胰腺B细胞分泌胰岛素可分为2个时相，细胞内Ca2+浓度对2个时相的胰岛素分泌均具有调控作用[7]。在静息状态下细胞质内Ca2+浓度和细胞外Ca2+浓度相差高达100多倍，巨大的浓度梯度导致细胞在被刺激时可迅速使细胞内Ca2+浓度达到微摩尔级水平。由于细胞质膜上具有多种不同的Ca2+通道，当刺激胰腺B细胞时细胞外Ca2+可经这些Ca2+通道内流，其中电压依赖型钙通道引起的细胞外Ca2+内流能显著提高细胞内Ca2+浓度。同时胰腺B细胞上的Ca2+通道还与其他蛋白质一起构成分子网络，精确地调控胰岛素分泌。

1.2.2细胞内钙库调控胰岛素分泌 细胞内钙库主要有内质网/肌质网钙库、高尔基体、线粒体、酸性囊泡库及细胞核等。正常机体中这些细胞内钙库可在刺激下释放Ca2+进入细胞质，提高细胞内Ca2+浓度。在胰腺B细胞中至少存在3种钙库：环腺苷二磷酸受体/雷诺丁受体敏感钙库、烟碱酸腺嘌呤二核苷酸磷酸敏感钙库及三磷酸肌醇敏感钙库。另外，内质网同时具有雷诺丁受体和三磷酸肌醇受体，因而是细胞内最大的钙库，其在胰岛素分泌中发挥着不可替代的作用。总之，体内Ca2+水平异常可通过多种途径引起机体脂、糖代谢异常，而脂、糖代谢异常均是心血管疾病的危险因素。因此，心血管疾病与体内Ca2+水平异常具有显著相关性。

2 不同人群补钙与心血管疾病发生发展的研究进展

有研究表明，对不同性别、年龄群体钙摄入对其心血管疾病的发生、发展存在不同的，甚至截然相反的作用[8-9]。

2.1老年人 目前，钙与老年人心、脑血管疾病的动态变化是临床研究的热点。心血管疾病早期常表现为动脉粥样硬化，而后进展为血管钙化，将加速心血管疾病的发生、发展。其中老年人血管钙化多发生于血管中层，中膜钙化使血管厚度增加、弹性和顺应性降低，同时升高收缩压而降低舒张压，从而减少冠状动脉供血和供氧。血钙水平过高会加速动脉中形成沉积物，从而增加心血管事件的发生概率；相反，若钙摄入不足则可引起继发性甲状旁腺功能亢进，同样，这种代偿性血钙升高也会增加血管异常的钙沉积，从而引发心血管疾病[10]。有学者采用了观察性研究、随机对照试验及 meta分析等不同方法对老年人补钙与心血管疾病的关系进行了深入探索，如SHAH等[11]利用医生独立网络数据库中的英国电子初级保健记录，对服用钙剂和维生素D的老年妇女进行了队列研究。结果显示，服用钙补充剂大于300 mg/d与服用钙补充剂小于9 mg/d的老年女性比较，心肌梗死患病风险并没有升高。但目前在此方面的随机对照试验结果仍存在争议，HSIA等[12]随机对36 282例老年女性分别给予钙补充剂、维生素D和安慰剂，经7年随访后的结果显示，补充高活性钙和维生素D将不会增加老年人心血管事件发生率。相反，BOLLAND等[13]针对中位年龄为74岁的1 471例女性随机服用钙补充剂和安慰剂。结果显示，补钙与心血管疾病患病风险的增加有关，同时BOLLAND等[13]也在文章中提到研究结果受纳入对象对钙剂的生物利用度及年龄的影响。并且WANG等[14]对大量文献进行的meta分析表明，钙(含或不含维生素D)的补充对心血管疾病的影响极弱，且无确切结论。一些针对中老年人膳食钙摄入量与心血管事件发生率及病死率关系的流行病学前瞻性研究结果显示，只有少数研究表明服用钙补充剂可能增加发生心血管疾病的风险[15]。纵观老年人补钙的利弊，广大学者倾向于维持钙平衡所发挥的作用(预防骨质疏松症、消化道疾病、代谢性疾病，以及肝、肾疾病等)远远大于其可能存在的心血管方面的损害，加之中国老年人普遍钙摄入偏低，因此，鼓励老年人在推荐摄入量范围内补充膳食钙或钙剂。

2.2绝经后妇女 雌激素具有促进成骨、抑制溶骨、促进肠道吸收钙质等功能。雌激素水平降低必然引起骨质丢失，40岁以后的妇女每年丧失的骨质占总骨量的1.0%，进入绝经期后雌激素分泌水平持续下降，钙流失更加严重。如不摄人充足的钙质，发生老年性骨质疏松将在所难免。有模型预测，假设不考虑心血管事件，终身服用钙补充剂的10万名65岁妇女将预防5 890个髋部骨折，2 910个椎体骨折[16]。因此，专家提倡绝经期妇女早期补钙以预防骨质疏松的发生。近年来,随着研究的不断进展,人们发现，增加饮食中钙摄入量或服用钙补充剂可能对心血管没有益处,反而可能会增加发生心血管疾病的风险[17-18]。对潜在的心血管风险是否会抵消有益的骨骼影响，有学者进行了研究，不建议常规使用钙补充剂来保护骨骼[10]。《新英格兰医学杂志》的一篇论文却表达了另一种观点，鲍尔博士在论文中阐述了钙和骨折风险的现有临床数据，并详细介绍了钙摄入的各种来源(饮食和补充)。总体观点是有关补充钙对心血管的不良影响的证据是不一致的，缺乏公认的生物学解释，如RAFFIELD等[19]使用COX比例风险回归模型，对潜在混杂因素进行多变量调整后当分析仅限于绝经后妇女时未发现钙补充剂或膳食钙与心血管疾病事件之间具有明显相关性。对绝经期妇女服用外源性钙补充剂是否与增加发生心血管疾病的风险有关，目前尚缺乏前瞻性研究。

2.3男、女性中年人 一般情况下由于男性雄激素下降较晚，且原本骨质密度和骨量均高于女性，所以，女性患骨质疏松症比例较男性高。中年女性接近更年期或正处于更年期时受体内激素水平的影响更易缺钙。因此，中年妇女是骨质疏松症的高发人群。但往往男性的不健康生活方式更甚于女性，如抽烟、喝酒等，均不利于骨质密度和骨量的维持。饮食中蛋白质过剩会造成尿钙流失增加，许多男性不喜食蔬菜、水果，也是不利于骨骼健康的重要因素[20]。观察性研究和孟德尔随机研究表明，循环钙可能是血管疾病的一个危险因素，但其确切机制尚有待于证实[21]。REID等[22]对慢性肾病患者的研究结果显示，服用钙补充剂会增加发生心血管疾病的风险。MELLOR-PITA等[23]针对47例女性系统性红斑狼疮(SLE)患者展开了研究，收集数据的包括人口统计学特征、SLE活动性、疾病损害、心血管危险因素和亚临床动脉粥样硬化的标志物等，结果显示，动脉硬化患者血清维生素D水平较高，且以同时摄入维生素D和钙为主。因此，同时补充维生素D和钙可能对SLE患者的动脉硬化有影响。然而一项以中年男、女性为基础的前瞻性人群队列研究表明，钙的补充与缺血性或非缺血性心血管事件后住院或死亡风险的增加无统计学上的显著相关性，尤其是心肌梗死后，这种相关性的缺乏对一系列混杂因素的调整具有很强的适应性，且在不同性别中是相似的[24]。KONG等[25]2001年在韩国鞍山市开展了一项前瞻性队列研究，对2 158名男性和2 153名女性在50岁时进行了全因死亡率、心血管疾病、中风和骨折4个方面的9年随访，结果显示，饮食中钙摄入量与降低发生心血管疾病的风险有关，但对发生中风和骨折的风险无影响。对健康的中年人，CHUNG等[26]基于4项随机试验、27项观察性研究的系统评价结果显示，一般情况下在耐受剂量上限范围内(2 000～2 500 mg/d)摄入钙与心血管疾病患病风险没有联系。由此可见，补钙对中年男、女性均至关重要。

2.4妊娠期妇女 妊娠期高血压是病因不明的、女性特有的并发症，发病率为9.4%～12.5%，是我国孕产妇和新生儿死亡的重要原因之一[27]。目前，妊娠期高血压的具体发病机制尚未明确，但可以肯定的是缺钙是其中一个非常重要的因素，妊娠期正确补钙对预防高危孕妇发生高血压具有重要意义。大量临床观察性研究发现，与普通孕妇血清钙水平比较，患有高血压的孕妇血清钙水平通常更低，血钙指数低直接增强了细胞膜对Ca2+的通透作用，从而导致血钙跨膜内流，进一步促使甲状旁腺激素分泌量增加，活化腺苷酸环化酶，经由线粒体将钙释放到细胞质中，迅速提高平滑肌细胞质Ca2+浓度，加速平滑肌肌球蛋白和肌动蛋白结合，最终导致血管剧烈收缩，血压急剧上升[28]。如对妊娠期妇女进行补钙处理可大幅度提升孕妇和胎儿血钙水平，对稳定细胞膜具有重要作用，同时还可缓解血管压力，通过有效舒张血管起到降血压、预防高血压、保证胎儿及孕妇生命安全的作用[29]。KHANAM等[30]进行了一项回顾性队列研究设计，对来自孟加拉国10个农村的11 387名孕妇进行了研究，结果显示，每天服用500 mg钙片的女性，与钙摄入量较少的孕妇比较，妊娠6个月期间患高血压的风险降低了45.0%(风险比=0.55,95%可信区间：0.33～0.93)。HOFMEYR等[31]进行的一项多中心、双盲、随机试验结果显示，妊娠前和妊娠早期补充钙剂对子痫的发展无显著影响。其评估了南非、津巴布韦和阿根廷可能缺钙人群且有子痫或子痫前期病史的孕妇孕前和早孕服用钙补充剂(口服每次500 mg，每天1次)与安慰剂的效果。国内外学者就有关妊娠高血压(简称妊高征)的流行病学和病因学进行了许多研究与分析，表明妊高征发病率的降低与妊娠期补钙密切相关。有研究采用meta分析的方法，通过综合定量分析国内近10年来关于妊娠期补钙与妊高征相关性的随机对照研究资料得出结论,补钙与妊高征有比较强的联系——妊娠期妇女的补钙量与血压波动呈负相关，孕妇适量补钙可降低妊高征发病率[28]。近年来,有研究发现，补钙不仅能提高血管平滑肌细胞和前列环素的结合力，增强前列环素活性，同时还可降低甲状旁腺分泌的高血压因子的活性[29]。因此，如能在孕期适量补充钙元素将可有效预防妊高征的发生，对母儿健康均大有裨益。总之，钙的摄入对心血管疾病的影响尚存在争议，且既存在群体差异，也存在个体差异。对合理补钙、科学补钙提出了更高的要求。

3 目前国内外的补钙指南

根据美国医学研究院膳食参考摄入量补钙指南，建议大多数骨质疏松症绝经后女性每天摄入1 200 mg钙(膳食加补充剂总量)[12]。尽管目前尚未明确绝经前女性或骨质疏松男性患者的最佳摄入量(膳食加补充剂总量)，但通常建议摄入1 000 mg/d的钙(膳食加补充剂总量)[6]。针对老年人(≥65岁)，为降低骨折和跌倒的风险，美国老年医学会和美国国家骨质疏松症基金会推荐其钙补充剂的剂量可略高[32-33]。我国目前提倡应用2016年版中国居民膳食指南中的补钙建议。

采用膳食钙加钙补充剂联合的方式可获得最佳摄入量。在患者就诊期间通过估计患者膳食钙摄入量可为膳食钙摄入量不足者增加钙补充剂的摄入。如个体膳食钙摄入量低于推荐水平应鼓励其增加乳制品或高钙食物的摄入量[34];但在实践过程中应注意推荐摄入量指的是元素钙的量，如碳酸钙含有40.0%的元素钙，所以1 250 mg的碳酸钙含500 mg的元素钙。此外由于服用钙补充剂可能发生不良反应，钙的总摄入量(膳食钙加钙补充剂)通常不应超过2 000 mg/d。

4 展 望

综合已有研究与分析的结论，补钙的效用目前仍在争论中，尚有待于大规模随机试验确定补钙与心血管疾病的具体关系。关于钙摄入和心血管疾病的关系，大部分数据已推断出来，其中绝大多数研究表明，其风险增加的可能性很小，主要来源于单独补充钙剂；对不同群体和个人影响也不同，如针对老年人、绝经期妇女及妊娠期妇女维持钙平衡所发挥的作用远大于其可能存在的心血管方面的损害，提倡早期补钙。因此，建议考虑群体差异的同时根据个体需要兼顾风险和利益，在临床医生指导下参考相关指南，正确合理地补充膳食钙和钙剂。若条件允许，提倡膳食钙的摄入。同时由于研究设计上的缺陷及实际操作过程中的误差(包括可能存在的混杂因素、因果关系的确定不够严谨、召回偏倚、研究人员的偏见等)也会对结果产生影响，更可能造成一些争论。因此，需更多的学者投身到研究补钙对心血管疾病的影响行列中，在尽可能减少偏倚的情况下为不同性别、年龄人群补钙提供更加可靠的临床实践依据。