全氟化合物对性激素干扰作用的研究进展

汪子夏，姚 谦，田 英，2

1.上海交通大学公共卫生学院环境与健康系，上海200025；2.上海交通大学医学院附属新华医院环境与儿童健康重点实验室，上海200092

全氟化合物（perfluorinated compounds，PFCs）是一类主要由人工合成的氟代有机化合物，包括全氟烷基羧酸类、全氟烷烃磺酸类、全氟烷烃磺酰胺类等。由于其具有较好的表面活性及疏水疏油性、化学稳定性、热稳定性等，全球已经有600余种PFCs广泛应用于工业、商业及家用产品中［1］。PFCs中稳定的碳-氟键使其难以自然降解，持久地分布于各类环境介质及生物体内［2］。2009年5月，《关于持久性有机污染物的斯德哥尔摩公约》（简称“公约”）将全氟辛烷磺酸（perfluorooctanesulfonate，PFOS）及其盐类和全氟辛基磺酰氟纳入管控清单附件B中［3］；2019年5月，公约又将全氟辛酸（perfluorooctanoic acid，PFOA）及其盐类和相关化合物列入附件A中［4］。我国环境保护部于2013年8月发布公告，自2014年3月26日起，禁止PFOS及其盐类和全氟辛基磺酰氟除特定豁免和可接受用途外的生产、流通、使用和进出口。近年来，世界各国人群PFCs暴露水平呈现下降趋势［5-6］。一项美国国家健康与营养调查的研究（n=1 745）［5］发现2013—2014年美国成年人血清中PFOS、PFOA的水平分别为5.27和2 ng/mL；欧洲食品安全局2018年公布的数据［6］显示欧洲成人血清PFOS、PFOA的水平分别为7.7和1.9 ng/mL；而我国2015—2017年一项覆盖13个城市的调查（n=847）［7］发现，成人全血PFOS、PFOA的平均浓度分别为2.6和2.1 ng/mL（换算为血清浓度分别约为5.2和4.2 ng/mL［6］）。可以看出，我国人群中PFOA水平显著高于欧美国家，这可能提示我国PFCs暴露有不同的来源。PFCs凭借其高稳定性和在生物体内的高蓄积性，广泛存在于环境和生物体中，仍是严重威胁生态环境和人群健康的安全隐患。

人们可通过室外空气、室内灰尘、食物、饮用水等多种途径接触PFCs［8-9］，饮食摄入被认为是人类暴露最主要的途径［10］。PFCs 在人体中有较长的半衰期（如PFOA为3.5 年，PFOS 为5.0 年）［11］，可对多个系统有毒性作用，表现为肝脏毒性［12］、免疫毒性［13］、神经毒性［14］、生殖毒性［15］、发育毒性［16］、内分泌毒性［17］和潜在致癌性［18］等。本研究检索了国内外PFCs 对人体健康影响的相关文献，发现多数研究认为PFCs 具有内分泌干扰物的特性，但少有其对内分泌激素水平影响的概述，特别是性激素水平。PFCs 可干扰雌激素（雌二醇、雌酮、雌三醇）、雄激素（总睾酮、游离睾酮、脱氢表雄酮）、孕激素（孕酮）、性激素结合球蛋白、促性腺激素［促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）和卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）］、促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone， GnRH）等合成分泌。目前，研究大多关注于PFCs 对睾酮、雌二醇以及性激素结合球蛋白的影响。性激素具有调节代谢平衡，促进细胞生长、生殖器官发育成熟等功能，是维持机体正常功能的重要因素。故本文就PFCs 对性激素水平的影响的研究进展进行综述，包括不同年龄段人群流行病学调查、不同种类生物性激素水平的毒性效应以及可能的作用机制，为进一步研究PFCs 暴露对性激素功能的影响提供建议。

1 PFCs 对不同年龄人群性激素影响的流行病学研究

1.1 儿童及青少年

与成年人不同，儿童处于器官发育的敏感阶段［19］。同时，儿童通常可通过吮吸母乳［20］、爬行等方式更多地暴露于PFCs［21］。因此，儿童血清PFCs 浓度略高于成人［22］。性激素水平是反映青春期发育和生殖功能成熟的重要指标，而研究发现PFCs 暴露可能会影响儿童及青少年性激素水平及其性成熟。

Lopez-Espinosa等［23］调查了美国俄亥俄州暴露于PFCs的6～9岁的儿童（n=2 292），发现PFOS（男22.4 ng/mL，女20.9 ng/mL）与睾酮水平（男13 ng/dL，女15 ng/dL）之间存在负相关，而PFOA（34.8 ng/mL）仅与男童血清睾酮水平呈负相关。同时，他们调查了8～18岁的人群，发现女童的青春期延迟（以血清雌二醇>2×104pg/L或自我报告的月经初潮）与血清PFOA（20 ng/mL）、PFOS（18 ng/mL）水平相关，男童的青春期延迟（睾酮>5×103pg/L）与血清PFOA（26 ng/mL）水平相关［24］。另外，2项来自中国台湾地区的研究［25-26］发现PFCs与血清性激素结合蛋白、FSH和睾酮水平呈负相关，但关系的强弱在性别上出现差异。现有的流行病学调查结果显示，儿童血清PFCs与性激素水平呈负相关，且导致儿童青春期一定程度的延迟；青春期延迟可能会影响成年后的健康，如发生子宫内膜异位症［27］、骨质疏松症［28-29］或产生社会心理问题［30］等。

近年来，母亲孕期暴露于PFCs 对儿童性激素的影响是另一个关注的热点。孕期暴露于PFCs 可能会导致胎儿脐带血中性激素水平的升高。日本的研究［31-32］发现，母亲孕中期（n=189）PFCs（PFOA、PFOS）暴露使脐带血脱氢表雄酮升高，男童雌二醇水平升高（PFOS）。2019年中国山东省包含351 对母婴的队列研究［33］也证实了PFCs与睾酮、雌二醇的正相关关系；Wang等［34］的研究纳入中国河北省424 对母婴，发现脐血中PFOA（2.64 ng/mL）、PFOS（1.10 ng/mL）与雌酮（16.44 ng/mL）呈正相关，且PFOS 与雌三醇（187.38 ng/mL）也呈正相关；但此研究也观察到PFOS 与雌二醇存在负相关的关系。此外，Maisonet 等［35］调查了英国孕期暴露于PFCs 的15 岁女性后代（n=72），发现产前暴露于PFOA （3.6 ng/mL）、PFOS（19.2 ng/mL） 和全氟己基磺酸（perfluorohexane sulfonate，PFHxS；1.6 ng/mL）与女性后代较高的血清睾酮浓度（0.8 nmol/L）有关，可诱导女童青春期发育提前；这与Ernst 等［36］的研究结果相似，但不同PFCs 对青春期发育时间的影响在性别间存在差异。这些研究提示产前PFCs 暴露可能影响胎儿性腺发育，进而影响后代性激素水平及青春期发育。但值得注意的是，也有研究［37-38］未发现孕期暴露于PFCs 与青春期提前之间的关系。故孕期暴露于PFCs 对后代性激素水平的影响有待更多调查证实。

1.2 成人

PFCs在一定程度上影响成人的性激素水平，包括雌激素、雄激素、LH、FSH 和性激素结合球蛋白等［39-44］。Barrett等［39］调查了挪威178名25～35岁健康育龄女性，发现PFOS（16.44 ng/mL）和全氟辛烷磺酰胺（0.25 ng/mL）与其血清雌二醇（20.1 pmol/mL）和LH（164.3 pmol/mL）的减少有关。Knox 等［40］调查美国围绝经期（5 782 名）及绝经期（6 717 名）女性，同样发现血清中PFOS 水平与雌二醇呈负相关。 Heffernan 等［41］调查了英国29 名20～45 岁健康女性，发现血清PFOA （2.4 ng/mL）、PFHxS （0.9 ng/mL）、 全 氟 壬 酸（perfluoronnonanoic acid，PFNA；0.5 ng/mL）与睾酮（0.85 nmol/L）呈正相关。Lewis等［42］分析了美国680名20岁以上的成年女性，并未发现PFOA、PFOS、PFHxS、PFNA 与睾酮间存在显著相关性。现有研究发现PFCs 暴露可能导致女性雌激素水平降低，但与雄激素的关系仍待更多的研究证实。此外，还有研究提示，PFCs 可通过改变雌激素水平影响女性生殖疾病的发生。Zhang 等［43］发现PFHxS、PFOA、PFOS 可能导致早发性卵巢功能不全（闭经或月经稀发，并伴有FSH 升高和雌二醇降低） 的发生。Bonefeld-Jorgensen 等［44］发现PFCs 有类雌激素的特性，可以升高雌激素的水平，从而可能增加因纽特妇女患乳腺癌的风险。

对于男性，目前研究发现PFOA、PFOS 可以影响男性性激素水平。Costa 等［45］调查意大利42 名PFOA 工厂的生产工人，发现血清PFOA 浓度（5.71 ng/mL）越高，血清睾酮（5.88 ng/mL）浓度越低。2 项来自丹麦的研究［46-47］也观察到了PFOA、PFOS 与雄激素和游离性雄激素有负相关的趋势。但也有研究［13，48-49］表明PFOA 与雄激素、游离雄激素有正相关的趋势。目前研究［47，50］尚未发现其他PFCs 如PFHxS、 PFNA、 全氟庚烷磺酸（perfluoroheptane sulfonate，PFHpS）等与男性血清睾酮有显著相关性。有研究［13，47］观察到PFCs 对雌激素的干扰作用。此外，多项研究［48，51-52］表明PFOA、PFOS 与LH、FSH 有正相关的趋势，提示PFCs暴露可能导致成年男性血液中睾酮水平降低，继而导致FSH、LH 负反馈性升高。

2 PFCs 对动物性激素干扰作用的毒理学研究

除流行病学研究外，动物实验结果表明PFCs 暴露在动物中可产生雌激素样效应，且表现出一定的剂量效应［53］；但目前大多数研究集中于PFOA、PFOS和PFNA。

PFCs 暴露可升高雌性动物雌激素水平，从而影响卵巢功能、阴道开口时间及后代发育等［54-55］。Du 等［54］发现新生大鼠暴露于PFOA、PFOS 后，低剂量下（0.1 和1 mg/kg），新生大鼠和青春前期大鼠雌二醇和LH 水平升高，同时频繁发生不规则动情周期；而在高剂量下（10 mg/kg），则观察到阴道开口和第一次发情期时间显著提前。此外，Zhang 等［55］发现暴露于0.1、1.0 mg/L PFNA 的斑马鱼，雌二醇水平显著增加，同时还观察到雌性产卵量显著降低，72 h 孵化率的降低也表现出明显的剂量效应，表明母体暴露于PFNA 可能会影响后代的发育。

PFCs 暴露可诱导雄性动物雄激素水平下降，雌激素水平上升，睾丸间质细胞、支持细胞的生长受阻及睾丸重量减轻等［56-58］。Wan 等［56］将8 周大的CD-1 雄性小鼠每日分别以0、1、5 和10 mg/kg 的PFOS 处理，发现在1 mg/kg 剂量暴露时，仅类固醇生成酶Hsd17b 显著降低，5和10 mg/kg 剂量组中所有类固醇生成酶的表达均显著下调，且在最高剂量组发现小鼠血清睾丸激素水平和附睾精子计数显著下降。Zhang 等［57］将BalbC 雄性小鼠分别暴露于浓度为0.31、1.25、5 和20 mg/kg 的PFOA，发现低剂量组（1.25 mg/kg）小鼠的睾丸激素和孕酮水平出现显著降低；随着剂量的增加，小鼠相继出现生精小管组织学紊乱、精子数量减少、精子活力减弱等不良生殖效应。此外，有研究［58］将青春期雄性Parkes 小鼠暴露于PFNA 中，发现小鼠睾丸内和血清睾酮水平降低，生精小管中显示出不均匀的多样退行性变化。

3 PFCs对性激素干扰的可能作用机制

3.1 雌/雄激素受体的结合

在类固醇激素受体方面，PFCs 可通过影响激素与受体的结合，干扰相关信号的转导，从而影响性激素的分泌［49，59-63］。

PFCs 可通过激活雌激素受体（estrogen receptor，ER）和诱导ER 介导的转录而导致内分泌干扰［59-62］。有研究［59］发现PFHxS、PFOS 和PFOA 显著诱导ER 活性，转录活化基因，发挥雌激素作用。除了PFCs直接增强ER活性，也有实验发现PFCs 可增加雌激素对ER 的反应性。Sonthithai 等［60］发现PFOS 和PFOA 不能激活T47D 激素依赖性乳腺癌细胞中ER 细胞，但与雌激素共同暴露时，增强了雌激素对ER 的反应性。相似地，Lou 等［61］发现PFOS 和全氟丁烷磺酸（perfluorobutanesulfonate，PFBS）可以与雌激素共同促进非洲爪蛙ER 的表达以增加雌激素的反应性。有研究［62］跨物种间比较了PFCs与ER 的亲和力，发现PFCs 对人类ERα 的敏感性较大鼠和虹鳟鱼更高，即人类更易受到不利影响。

多项实验提供了PFCs 抑制睾酮与雄激素受体（androgen recepto，AR）结合的直接证据［49，59，62-63］。Di Nisio 等［49］发现PFOA 显著拮抗海拉细胞中的AR，导致血清中游离雄激素的增加。Kjeldsen 等［59］发现PFHxS、PFOS、PFOA、PFNA 和PFDA 以浓度依赖性方式显著拮抗AR活性，且多种PFCs共同作用对AR的影响效果更明显。但Behr 等［63］的实验结果未发现PFOA、PFOS 对AR的活化作用，可能是因为所使用的细胞系及共培养条件不同。此外，Lou 等［61］发现在非洲爪蛙中，PFOS 和PFBS 暴露可促进AR 的表达，但其性腺组织学中未表现出异常，可能因为芳香化酶的表达未受影响。PFCs对AR上睾酮的结合和活化的干扰，影响了雄激素活性，可以继发改变男性精液的参数、减少睾丸体积和阴茎长度以及使肛门生殖器距离变短。

3.2 类固醇生成酶的基因表达

类固醇生成酶是PFCs 通过非激素受体介导途径影响性激素合成的重要靶点。性激素合成的反应底物是胆固醇，在类固醇激素合成急性调节蛋白（StAR）、胆固醇侧链裂解酶（CYP11A1/P450SCC）的作用下，转化为孕烯醇酮，然后经3β-羟类固醇脱氢酶（3β-HSD）催化转化为孕酮，最后17α 羟化酶（CYP17/P450c17/P45017α）催化孕烯醇酮和孕酮转化为雄激素。雌激素的合成途径有2 条：一是芳香化酶（CYP19/P450arom）催化雄烯二酮转化为雌酮，然后雌酮经17β-羟类固醇脱氢酶Ⅰ（17β-HSD1）催化转化为雌二醇；二是17β-羟类固醇脱氢酶Ⅲ（17β-HSD3）催化雄烯二酮转化为睾酮，睾酮再经芳香化酶催化转变为雌激素［64］。

Wan 等［56］发现PFOS 可 诱 导 多 种 类 固醇 生成 酶（StAR、CYP11A1、CYP17A1、3β-HSD 和17β-HSD） 的mRNA 表达水平显著降低，引起血清睾酮水平显著降低。同样地，PFOA 可抑制CYP11A1 的mRNA 和蛋白水平，使睾酮水平下降［57］。还有研究［65］发现，PFOA 和PFOS诱导转录2 种基因cyp19 和3β-hsd 来升高雌激素水平，降低睾酮 水 平。Jo 等［66］发现CYP11A1 和CYP17A 基 因的mRNA表达在暴露于50 mg/L全氟十三烷酸的H295R细胞中显著下调而导致睾酮水平的下降。Shi 等［67］发现在较高剂量下，全氟十二烷酸抑制卵巢StAR 和P450SCC 的表达，影响青春期大鼠卵巢中的雌激素信号转导，从而导致雌二醇的减少。由此可见，PFCs 可通过调节类固醇生成中关键基因的表达来影响性激素的合成，导致性激素水平紊乱，进而干扰生物体的生殖和发育过程。

3.3 下丘脑-垂体-性腺轴的激素分泌

PFCs 可以通过干扰性激素相关信号的转导来影响下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamic-pituitary-gonadal axis，HPGA），改变性激素分泌状态。研究［68］发现给成年雄性大鼠喂服0.5、1.0、3.0、6.0 mg/kg剂量的PFOS 后，大鼠GnRH 基因表达减少，除了最高剂量组外，其余组大鼠LH mRNA 水平升高，同时还观察到暴露于0.5 和1.0 mg/kg PFOS 组中大鼠的FSH 基因表达的升高；故可能提示PFOS 暴露可降低GnRH 水平，抑制LH 和睾酮的释放，刺激FSH 的分泌。Wan 等［56］发现PFOS 还能通过破坏性腺激素受体的表达而抑制激素的释放。将小鼠暴露于低剂量（1 mg·kg−1·d−1）PFOS 时，发现其睾丸内抑制素和激活素（Inha、Inhba、Inhbb）亚基的转录水平显著降低；当暴露于5、10 mg·kg−1·d−1PFOS 时，FSH、生长激素和胰岛素样生长因子1的睾丸受体的表达水平出现显著降低；暴露于高剂量组21 d 后，小鼠的血清睾丸激素浓度和附睾精子计数显著降低。另外，有研究［69］还指出，5-羟色胺和神经肽Y 可能参与PFOS 对成年雄性大鼠生殖轴活性的抑制作用。

3.4 其他机制

PFCs 可通过破坏生殖细胞、血睾屏障的完整性和功能，产生性激素干扰作用。Qiu 等［70］发现支持细胞似乎是PFOS 的潜在细胞靶标。体内实验发现PFOS 显著增加生精小管中支持细胞的空泡化和血睾屏障超微结构的分解，继而增强血睾屏障的通透性及升高睾丸PFOS 水平；体外实验结果证实PFOS 降低了支持细胞之间的跨上皮电阻，即PFOS 降低了支持细胞中连接蛋白的表达。Zhao等［71］发现PFCs 对孕激素产生的抑制作用可能部分与活性氧损伤和Leydig 肿瘤细胞（mLTC-1）中线粒体膜电位的降低有关。

4 总结与展望

目前，较多研究关注于PFOA、PFOS 等传统PFCs 对性激素水平的影响；但近年来，短链及新型PFCs 大量生产［72-73］，故应深入研究PFCs 代替产品的结构、性质及影响性激素水平的毒理学特征。在人群流行病方面，多项研究已证明暴露于PFCs 对性激素具有干扰作用，但结果缺乏一致性。考虑到性激素受昼夜节律性影响，且青少年青春期自身激素及女性的月经、受孕状态等也可能影响其血清PFCs与性激素水平，故解释PFCs与性激素间关系具有一定的挑战性；同时，目前大多数研究为横断面研究，不能进行病因推断，故有待更多的队列研究来证实PFCs暴露对性激素的干扰作用。关于PFCs对生殖系统的毒性及毒理效应的研究，尽管有令人信服的生物学效应（雌激素样效应），但考虑到PFCs 对性激素水平的影响并不是仅通过某一种途径实现的，而是多种分子通路交互影响，故仍需要进行更多的基础研究以阐明。由于人群对环境的暴露方式为长期低剂量复合暴露，应深入研究多种PFCs 联合暴露对人体的影响及相关毒性作用机制，为提出预防及干预措施提供科学依据。

参·考·文·献

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甄小美脸上露出无奈的神情。我接着说：“那咱们想想，你还能做什么，让自己觉得不无聊，觉得有意思？然后把它做到选择轮里。你看我这个建议怎么样？你要愿意试试，咱们就做；要不愿意试，也无所谓。咱们再想别的……”甄小美习惯了被提问，没等我说完，立刻蹦出：“画画。”

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