侵袭性念珠菌感染在免疫力低下人群中的流行病学和治疗进展

刘 琳，王 慧，刘宁宁

上海交通大学公共卫生学院，上海200025

侵袭性念珠菌（Invasive Candida，IC）［1］感染是念珠菌侵入人体皮下组织、黏膜和内脏器官等，进而在血液中播散所引起的严重的真菌感染性疾病。IC 感染在临床侵袭性真菌感染中最为普遍，主要的易感人群包括：重症住院患者、血液恶性肿瘤患者、实体器官移植患者、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者、儿童和老年人等［2］。这类人群的免疫功能普遍低下，随着疾病的发展，IC 感染在这一人群中的发病率和死亡率不断升高，并且该人群的数量也一直呈上升趋势［2］。因此，针对免疫力低下人群IC 感染的基础和临床研究是抗真菌感染的重中之重。本文就免疫力低下人群IC感染的流行病学和治疗进展进行综述。

1 免疫力低下人群IC感染的流行病学

1.1 重症住院患者

重症患者免疫力极低。重症监护室（intensive care unit，ICU）是医院内集中收治重症患者的场所，念珠菌是该场所中最常见的真菌病原体之一，占院内ICU 感染真菌病原体的22%［3］。据国内外监测数据［4-6］报道，欧洲以及印度的ICU 中IC 感染的发病率分别为0.7%和0.65%，30 d 死亡率分别为42%和44.7%；中国的数据分别为0.32%和36.6%。目前白色念珠菌依然是IC感染的首要致病念珠菌；但近年来，非白色念珠菌属在ICU IC 感染的分离属种中所占的比例有所增加，例如光滑念珠菌、近平滑念珠菌等［4］。最近，耳念珠菌作为一种造成院内感染的新型病原菌在全球肆虐，其可以定殖于患者的不同解剖部位（如皮肤、直肠、腋窝等），亦可存在于患者的排泄物中（如粪便），并会污染医疗设备，最终造成恶性循环（获得、传播和感染），尤其是对ICU 的重症患者有更大的感染风险［7］。

1.2 血液恶性肿瘤患者

IC 感染是血液恶性肿瘤患者极为凶险的并发症之一［8］。对于接受造血干细胞移植的患者，美国的数据［9］显示，IC 感染的发病率为3.4%，90 d 总死亡率为75%；欧洲的研究［10］发现，该类患者IC 感染的发病率为0.14%～4.30%，30 d 总死亡率为16.6%～68.0%；其中，白色念珠菌和近平滑念珠菌是两大首要致病念珠菌。对于中国接受造血干细胞移植的患者，念珠菌亦是引起侵袭性真菌感染的主要致病菌［11］。近几年来，IC 感染在血液恶性肿瘤患者中的流行病学发生了变化，从白色念珠菌逐渐转变为非白色念珠菌，如热带念珠菌［12］。

1.3 实体器官移植患者

IC 感染是实体器官移植患者最常见的侵袭性真菌感染之一。据北美IC 感染的流行病学数据［13］显示，肝移植患者（41.1%）和肾移植患者（35.3%）是主要的易感人群；最常见的感染部位是血液（44%）和腹腔（14%）；相对于90 d内26.5%的全因死亡率，热带念珠菌的死亡率（44%）最高，其次为平滑念珠菌（35.2%）；从菌种的角度，白色念珠菌感染（46.3%）最常见，其次是光滑念珠菌（24.4%）和近平滑念珠菌（8.1%）；在人种和性别中，非白种人和女性与非白色念珠菌感染的相关性更高。另据西班牙收集的2010—2011 年和2016—2018 年2 个阶段的IC 感染的前瞻性研究数据［14］显示，肝移植患者（30.9%）和肾移植患者（38.2%）亦最易受到感染；30 d死亡率为27.3%；白色念珠菌在所有念珠菌中的比例为27.3%；光滑念珠菌所占比例在前后2 个阶段分别为18.8%和30.4%。

1.4 新生儿和老年人

儿童和老年人是免疫力相对低下的人群。新生儿是儿童IC感染的重点人群，但近10年中，新生儿IC感染的发病率呈下降趋势［15］。据美国疾病预防控制中心的监测数据［15］显示，新生儿IC 感染的总发病率从2009 年的31.5/10 万下降到2012—2015 年间的（10.7～11.8）/10 万，30 d 全因死亡率可达16%，67%的感染由白色念珠菌引起。欧洲一项回顾性研究［16］发现，1 395 例IC 感染中，36.4%发生在新生儿，30 d 全因死亡率为18.2%，60.2%的感染由白色念珠菌引起。在中国，新生儿重症患者IC感染的发病率为26.9/10万，30 d死亡率为40%，47.8%的感染由白色念珠菌引起［17］。

随着人口老龄化，老年人IC 感染是一个重要的临床问题，其死亡率明显高于年轻人。2012—2016 年间，美国的人群监测数据［18］显示，IC 感染在年龄≥65 岁的老年人中，年粗发病率为25.5/10 万，住院IC 感染死亡率为32%。西班牙和意大利［19-21］监测的IC 感染死亡率分别为55.6%和45%～46%，2 个国家50%以上的IC 感染均由白色念珠菌引起。中国台湾65～74 岁和75 岁以上老年人IC感染率分别为47.4%和64.1%，医院内住院期间65岁以上老年人的IC 感染死亡率为50.3%，54.9%的IC 感染由白色念珠菌引起［22］。

1.5 HIV感染者

念珠菌是HIV 感染者中仅次于新型隐球菌的第二大感染的真菌，HIV 感染者感染念珠菌的平均粗死亡率为41%［23］。2000—2010 年间，美国和加拿大16 个队列的研究［24］显示，HIV 感染者IC 的总发病率为0.52%，食管是主要感染部位。2014—2015 年间，中国四川的回顾性分析［25］显示，CD4+T 细胞计数小于200 个/μL 的患者中IC感染的患病率为10.2%，从HIV感染者中分离得到的光滑念珠菌的比例高于热带念珠菌。显示

2 免疫力低下人群IC感染的治疗

IC 感染的治疗方法仍以抗真菌感染为主，药物治疗是有效途径之一。常规抗真菌药物包括多烯类、唑类和棘白菌素类，其中棘白菌素类是目前治疗IC 感染的首选药物。除单独使用上述药物以外，一些替代方案为临床治疗提供了新的参考意见和诊疗手段。

2.1 药物治疗

将已知的抗菌药物联合使用可以扩大抗菌谱，提高药效，减少不良反应和药物抵抗。最近，一些研究报告了将已知抗真菌药物联合使用的协同效果，如艾沙康唑（isavuconazole）和米卡芬净（micafungin）联合使用对白色念珠菌、近平滑念珠菌和克柔念珠菌有协同抗菌作用［26］，5-氟胞嘧啶（5-fluorocytosine，5-FC）与两性霉素B或米卡芬净联合使用对耳念珠菌有协同抗菌作用［27］。也有一些研究报告了抗细菌药物与已知抗真菌药物联合使用的协同效果， 如两亲性妥布霉素类似物（amphiphilic tobramycin analogues）C12 和C14 分别与氟康唑（fluconazole）、伊曲康唑（itraconazole）、泊沙康唑（posaconazole）和伏立康唑（voriconazole）联合使用对白色念珠菌有协同抗菌作用［28］，米诺环素（minocycline）与氟康唑联用能够有效抑制白色念珠菌生物膜形成［29］。

近年来，将非抗菌药物作为单一试剂或者辅助试剂与现有的抗真菌感染药物联合使用的研究也广泛兴起。如新型有效的热休克蛋白90 （heat shock protein 90，Hsp90）抑制剂与氟康唑联合使用，对氟康唑耐药的白色念珠菌具有协同抗真菌活性，同时显著提高了氟康唑抑制白色念珠菌生物膜形成的活性［30］；钙调神经磷酸酶抑制剂环孢素A 能够提高白色念珠菌生物膜对氟康唑的敏感性［31］；组蛋白去乙酰化酶抑制剂MGCD290 分别与卡泊芬净、米卡芬净和氟康唑联合使用，对光滑念珠菌、白色念珠菌和热带念珠菌突变株及耐药株均具有协同或部分协同的抗真菌作用［32］。

使用天然化合物来控制真菌感染被认为是化学合成抗菌药物的一个有利替代品。因为它们与现代传统药物相比，不良反应和成本均较低。植物是生物活性化合物的一个重要来源，并被发现具有许多治疗效用。例如，小剂量丁香酚和两性霉素B 对白色念珠菌具有协同杀菌作用［33］，α-长叶烯精油和芳樟醇对白色念珠菌生物膜的形成和菌丝生长有抑制作用［34］。

2.2 非药物治疗

随着人们对宿主防御白色念珠菌感染机制认识的更新，新的抗白色念珠菌感染的免疫治疗方法也不断产生。一些预防白色念珠菌的疫苗在动物实验中取得了不错的效果。例如，NDV-3A疫苗可以保护小鼠免受耳念珠菌的感染，同时能够协同增强米卡芬净对耳念珠菌的抗菌活性［35］。抗白色念珠菌的抗体则是另一种最新的选择。例如，多克隆抗念珠菌鸡卵黄抗体（抗-C.albicans IgY 和抗-C.glabrata IgY）对黏附在义齿原材料的白色念珠菌和光滑念珠菌有抑制作用［36］。细胞因子可以调节免疫系统感染期间的反应。例如，在急性淋巴细胞白血病和异基因造血干细胞移植化学治疗的患者中，粒细胞-巨噬细胞集 落 刺 激 因 子 （granulocyte-macrophage colonystimulating factor，GM-CSF）可加快中性粒细胞数量和吞噬活性的恢复，降低白色念珠菌感染的死亡率［37］。诱导免疫细胞的过继性转移是另一种有希望的治疗策略。例如，从粒细胞/巨噬细胞祖细胞（granulocyte/macrophage progenitor，GMP）系过继性转移来的中性粒细胞-树突状细胞混合体（polymorphonuclea neutrophil-dendritic cell hybrids，PMN-DCs）能够增强小鼠体内对IC 感染的保护作用［38］。

此外，在治疗念珠菌感染方面，一些物理方法的应用也得到了研究。光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）成功用于治疗恶性肿瘤（尤其是头颈部相关肿瘤），其对治疗白色念珠菌感染也有一定效果，如PDT 对小鼠口腔感染的念珠菌有抑制作用［39］。激光作为一种替代性的抗菌治疗方法，对念珠菌感染也有一定的疗效，如低水平激光疗法能够有效抑制白色念珠菌增殖［40］。

3 小结

IC 感染严重危害人类健康，在免疫力低下人群中最为常见。目前常规药物治疗方案并未降低IC 感染的发病率和死亡率，并且长期使用药物治疗所导致的耐药已经出现，因此，迫切需要新的治疗手段来改善患者的预后。

目前的研究为治疗IC 感染在一定程度上提供了新的思路。药物治疗的研究，包括联合使用抗菌药物、非抗真菌药物及天然化合物单独或与抗真菌药物联合使用，不仅利用了现有药物的药效和安全性，并能大大减少新药研发的成本和时间；免疫疗法的研究旨在探讨如何提高宿主对念珠菌的防御能力，包括疫苗、抗体、细胞因子疗法和诱导免疫细胞的过继性转移等；此外，一些物理方法也具有显著的杀菌效果，并在研究中得到证实，如PDT和低水平激光疗法。

虽然新的研究方案有治疗潜力，但是都存在一定的局限性。长期使用药物治疗可能导致不同程度的耐药。此外，小分子化合物往往损害正常细胞，导致不良反应，常见的如发热、消化系统紊乱和肝肾功能损害。免疫治疗的效果因患者的病情而异，它的不良反应也因免疫治疗的类型而异。根据不同免疫原的刺激，不良反应从轻微的炎症反应（如发热）到出现类似于自身免疫系统疾病的危重症状。物理疗法是一种非侵入性的、局部的治疗方法。与其他方法相比，物理疗法与人体的接触比较表浅，治疗失败的可能性更大。与此同时，目前的研究大多涉及作用效果层面的描述，缺乏对作用机制层面的深入探讨，而且它们的有效性和安全性需要更多临床试验加以验证。值得注意的是，念珠菌的遗传变异影响着疾病的过程，目前的研究还不足以解决该领域的问题。

今后有必要在基因水平上进一步研究IC的致病机制、多重耐药机制、与宿主的相互作用以及各种致病的决定因素，如毒力、黏附力、生物膜形成、分泌型水解酶、形态双向性和Hsp（真菌特有）等。同时，在现有基础上进一步拓展更广谱、更高效、更安全的治疗手段，如基于离子稳态的新机制可能为寻找真菌特异性靶点提供线索，糖基磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinositol，GPI）生物合成和组蛋白脱乙酰酶等药物靶点也应该被探索。此外，临床上针对免疫力低下人群应合理使用抗生素、激素和免疫抑制剂，开展积极有效的预防也不容忽视。

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