寻常痤疮的治疗研究进展

管 凤，朱钧锴，穆 震

（山东第一医科大学第二附属医院皮肤科，山东 泰安，271000）

寻常痤疮是一种毛囊皮脂腺的慢性炎症性疾病。流行病学资料显示，80%-90%以上的青少年患有寻常性痤疮[1]。皮损主要发生于面部(99%)、背部(60%)和胸部(15%),表现为粉刺及丘疹、脓疱、结节、囊肿等多形性皮损,预后遗留瘢痕及色素沉着斑,对患者情绪、社交活动、学习/工作和人际关系有显著影响。

1 痤疮的发病机制

痤疮的发病主要与雄激素水平升高、皮脂分泌过量、毛囊角化过度、痤疮丙酸杆菌增殖等因素有关，部分还与遗传、饮食、免疫相关。近年来，关于寻常痤疮发病机制的研究主要集中于痤疮丙酸杆菌、皮脂增多、免疫等方面。

1.1 雄激素及皮脂成分

1.1.1 雄激素

痤疮患者的睾酮和5ɑ-二氢睾酮水平高于未患痤疮的人，这表明雄激素和痤疮发生率之间存在联系。研究表明，高水平的雄激素与皮脂分泌增加有关，然而也有报道显示，雄激素的分泌与皮脂的产生无关。二氢睾酮（DHT）和硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）是最常参与痤疮发展的雄激素。雄激素与受体结合后雷帕霉素复合物1靶蛋白（mTORC1）磷酸化水平增高，mTORC1可通过刺激固醇调节元件结合蛋白1（SREBR-1）使活跃的皮脂腺增多、促进皮脂分泌[2]。已经通过体外试验证实雄激素可促进粉刺形成[3]。

1.1.2 皮脂成分

在痤疮的发病中皮脂成分的变化被认为是关键的影响因素。皮脂分泌增加、脂质含量变化以及皮肤表面的脂质氧化/抗氧化比率的变化是与痤疮发生相关的重要机制，这些代谢组学变化有利于痤疮表皮杆菌的过度生长和生物膜形成，促进炎症反应，破坏滤泡屏障功能，从而诱导粉刺的发生[4]。Chen F等人通过对婴儿、青少年及青年等不同年龄组痤疮患者研究发现，不同年龄组皮肤表面脂质变化存在潜在的一致性，不饱和脂肪酸、角鲨烯等显著升高，亚油酸则显著降低[5]。目前皮脂中饱和/不饱和脂肪酸比例的变化被认为是毛囊炎症和先天免疫反应的启动因子，并在痤疮炎症的早期发展中发挥关键作用[6]。

1.2 痤疮丙酸杆菌

痤疮丙酸杆菌与痤疮的发生密切相关，它在促进炎症介质的释放方面发挥特定的作用[7]。痤疮丙酸杆菌通过刺激单核细胞及皮脂细胞中关键的炎症小体基因NLRP3和IL-1β来触发先天免疫，此外，它激活toll样受体（TLRs）和蛋白酶激活受体，并通过角质形成细胞刺激干扰素γ、白介素（IL-8、IL-6、IL-12、IL-1）、肿瘤坏死因子-ɑ（TNF-ɑ）和基质金属蛋白酶（MMPs）的产生。痤疮表皮杆菌还诱导角质形成细胞释放IL-1ɑ，促进角质形成细胞增殖和粉刺形成。痤疮丙酸杆菌激活Th17和Th1反应，诱导IL-17和IFN-γ同时分泌。在适应性免疫中，Th17细胞可通过炎症反应和皮脂稳态失衡的协同作用引起及加重痤疮，其主要通过分泌细胞因子IL-17及IL-22发挥重要作用[8]。

1.3 炎症反应

越来越多的研究发现炎症在寻常痤疮的发生、发展和消退中起着重要作用。胰岛素样生长因子（IGF-1）和强毒性痤疮丙酸杆菌是诱发痤疮炎症反应的重要因素。皮脂细胞在IGF-1刺激后NF-κB、IL-1β、IL-8、IL-6、TNF-ɑ等细胞因子表达增加以及释放MMPs，招募炎症细胞进入毛囊皮脂腺单位。雄激素可能也有类似作用，可以增加正常男性血清中的IGF-1的水平。痤疮丙酸杆菌诱导的适应性免疫应答的淋巴细胞是CD4T细胞，特别是Th1和Th17细胞。

1.4 饮 食

高热量和胰岛素原性饮食增加葡萄糖胰岛素和IGF水平，可降低代谢叉头盒类转录因子（FoxO1）的核水平，激活mTORC1介导的皮脂腺增生、脂质合成和角质细胞增生。牛奶中含有游离的IGF-1并且其组分中的酪蛋白可促进IGF-1分泌而乳清蛋白可促进胰岛素分泌。IGF-1活性增加可促进皮脂产生，还可以增加雄激素水平，进而增加内源性IGF-1水平，形成一个积极的反馈回路。增加皮脂产生的IGF-1也能增加固醇反应原件结合蛋白-1的表达，刺激皮脂细胞的皮脂生成。另外牛奶中还含有双氢睾酮、雄烯二酮等激素，研究认为这些激素可能增加皮脂的分泌进而加重痤疮[9]。

1.5 基因易感

目前对与严重痤疮关联的全基因组研究发现了6个基因位点与痤疮相关，分别是：11q13.1、5q11.2、11p11.2、1q41、1q24.2和8q24。这些位点参与雄激素代谢、炎症过程和瘢痕形成。在痤疮病变中观察到TNF基因转录显著增加。另外Yang[10]等通过研究发现，第一个发现的印记lncRNA H19在痤疮丙酸杆菌处理的角质形成细胞中的表达上调。通过抑制miR-196a及TLR2的表达来下调H19从而使NF-κB通路失活，减少炎症细胞的分泌。

2 痤疮的治疗

2.1 局部药物治疗

2.1.1 外用抗生素

局部使用抗生素通过药物积累在毛囊而发挥抗炎和抗菌作用。目前最常用的抗生素是克林霉素和红霉素。外用抗生素的优点是刺激性很低，但细菌耐药性日益凸显，建议最好联合BPO使用，同时治疗时间应限制在12周。对于怀孕痤疮患者，局部抗生素较维A酸类药物更安全，但也只证明了短期治疗的安全性。

2.1.2 外用维A酸类药物

维A酸可作为单一药物治疗轻度粉刺，与其他外用或口服药物联合治疗中度至重度痤疮，并可作为维持治疗的外用药物。三种主要用于痤疮治疗的维A酸类药物阿达帕林、维A酸和他扎罗汀，它们在疗效和耐受性上不同,其中阿达帕林耐受性最好，而他扎罗汀最有效。而有人认为现有研究的局限性不允许直接比较外用维A酸的疗效。外用维A酸类药物最常见副作用主要与皮肤刺激有关，刺激程度与剂量相关，包括红斑、干燥、发痒及刺痛等，可能造成患者长期治疗依从性下降，副作用可以通过降低浓度、减少使用频率及伴随使用保湿霜来减轻。Otlewska[11]等认为对于外用维A酸类药物的关键挑战是对药物的长期应用，对患者局部副作用、正确护肤的教育及个人治疗方案的制定是非常重要的。治疗开始时，每周2-3次局部使用维A酸，然后根据患者的耐受性逐渐增加使用频率，可降低副作用的发生率及强度。

2.1.3 外用抗雄激素药物

最近的研究报道，1%苯甲酮乳膏（clascosterone）是一种被美国FDA批准用于男性和女性痤疮局部治疗的新药物，它是一种与雄激素受体（AR）具有高亲和力的新型雄激素受体拮抗剂，在体外抑制AR调控的转录，并以剂量依赖的方式拮抗雄激素调控的脂质和炎症细胞因子的产生。两项III期药物对照试验表明，1%的苯甲酮乳膏与载体乳膏相比在第12周显著减少了炎症损伤（研究1：44.8%VS36.5%；研究2：46.9%VS29.6%）。苯甲酮可快速起作用，皮损在第2周已改善，第8周疗效仍可较前提高。另外，此实验还表明，苯甲酮耐受性良好，与载体相比最常见的副作用是鼻咽炎、头痛、口咽疼痛和呕吐。与维A酸0.05%乳膏相比，1%苯甲酮乳膏的不良反应发生率更低。然而，由苯甲酮被迅速水解成皮质酮，有可能会抑制肾上腺。在一项II期研究中，42名受试者申请在他们的面部、肩膀、上胸部和上背部使用1%苯甲酮乳膏后，通过共促肽刺激试验评估有3名受试者（7%）在白天出现下丘脑-垂体-肾上腺轴反应异常，在停止使用乳膏4周内回复正常。虽然在3期实验中未观察到肾上腺抑制的临床症状，但在大量使用时这种潜在的不良反应可能是重要的考虑因素。此外，纳米技术方面的研究改进了现有抗雄激素药物的局部给药方法，增强持续给药和药物沉积到皮质单位的功能。

2.2.系统药物治疗

2.2.1 口服抗生素

口服抗生素可用于治疗中度及重度或局部治疗难以治愈的炎症性痤疮。米诺环素、多西环素是目前最常用抗生素。美国皮肤学会（AAD）推荐多西环素和米诺环素作为一线治疗药物。另外常用药物还有大环内酯类和阿莫西林。但最近也有一项报道表明，没有一种抗生素类别、单个抗生素、剂量优于其他抗生素。

萨瑞环素（Sarecycline）是一种口服、窄谱四环素类抗生素，其对痤疮表皮细菌的抗菌活性与其它四环素相当，其窄谱对肠球菌、肠杆菌科革兰氏阳性和革兰氏阴性厌氧菌等宿主微生物的活性较低。与其他四环素相比，萨瑞环素的另一个好处是穿越血脑屏障的倾向较低，能减少前庭副作用的发生率，FDA已批准将其用于治疗9岁及以上儿童的非结节性中重度寻常痤疮。与安慰剂相比，在两项大型多中心双盲研究中，痤疮病变数显著减少。20世纪70年代至21世纪初抗生素耐药性逐年上升，虽近10年有所下降，但仍是人们广泛关注的问题，Aslan[12]等认为目前应对抗生素耐药性的大多数建议都是基于专家共识，在许多情况下是武断的，没有强有力的科学依据或者比较研究的支持，他们倾向于在口服抗生素的起始阶段加入局部非抗菌药物，如过氧化苯甲酰或者类维A酸。Han[13]也认为对于口服抗生素应采用选择性疗法，选择耐药倾向较低的药物以减少耐药性的发展，不提倡单药治疗，应与局部用药同时进行。最近的研究、系统回顾及专家们一致的意见支持,除非在顽抗病例中,否则应将口服抗生素的使用限制在12周或者更短时间内。

2.2.2 口服维A酸类药物

口服维A酸类药物可以用来治疗严重顽固性痤疮，也推荐用于难治性痤疮或者是导致瘢痕或严重社会心理困扰的痤疮。最近的研究表明[14]，低剂量（0.1-1.5mg/kg)治疗最常见的中度痤疮是有效和安全的。他们指出，“黄金法则”是治疗直至病变完全消退，之后再延长一两个月，然后在6-12个月内强制使用局部药物进行维持治疗，以防止复发。最常见的皮肤黏膜副作用是唇炎、皮肤干燥、红斑、瘙痒等，它们是剂量依赖性的、可预测的、可控的和可逆的。目前大多数研究并没有发现口服异维A酸与抑郁症之间的关系，而是发现了一种减轻抑郁症症状的有益效果。那些发现异维A酸与抑郁症呈正相关的人得出的结论是：这是发生在少数患者身上的一种特殊效应，这些患者通常有抑郁症的历史或家族病史。此外有文献表明脱发是一种潜在的副作用。维A酸类药物还具有明显的胚胎毒性和致畸性，此时，必须关注到生育期妇女及普及避孕知识，同时为患者提供简化iPLEDGE要求的选择，使用一种高效的避孕方法，如皮下植入或宫内节育器，可能有助于减少使用多种避孕方式和频繁妊娠监测的负担，从而提高患者依从性[15]。越来越多的文献表明对于口服维A酸类药物，频繁的实验室监测对临床管理没有影响。建议简化实验室监测的护理标准可以减轻病人的门诊负担，并降低医疗保健系统的相关成本[16]。

2.3 痤疮的激素治疗

2.3.1 螺内酯

螺内酯是一种可以防止皮脂生成的抗雄激素药物，常在适应证外用于治疗成年女性痤疮，是一种新兴的抗生素替代品，所以可以说是改善抗生素管理的重要机会。2010年至2016年的一项回顾性队列研究[17]评估了以口服抗生素或者螺内酯开始治疗的女性的治疗转换频率，研究发现，口服四环素和螺内酯在1年内的治疗切换率相似（13.4% VS 14.4%），潜在的表明两者治疗痤疮的临床疗效相似。美国皮肤病学会（AAD）指南建议除非是在特定人群中如老年患者和正在服用其他影响钾水平药物的患者，否则不需监测钾水平。虽然目前的文献支持螺内酯治疗痤疮，但没有高质量的证据证明其疗效，临床实践大多基于专家意见[18]。进一步的临床试验有助于建立螺内酯作为口服抗生素的替代品。

2.3.2 雌性激素

联合口服避孕药（COCs）是一种雌激素和孕激素的复方制剂，已经被评估有轻至中度的持续性疗效。目前已经有四种COC配方被FDA批准用于痤疮治疗。所有COCs配方只有当患者已经达到月经初潮、希望口服避孕药避孕、并没有已知的禁忌证时才可用于痤疮治疗[19]。目前常选择的药物为复方醋酸环丙孕酮片（达英-35，含醋酸环丙酮2mg炔雌醇35μg）。COCs耐受性良好，不良事件发生率低。报道的副作用包括子宫出血、呕吐、过敏反应[20]。

2.4 光电技术治疗

2.4.1 激光治疗

由于激光的特点中包括选择性光热作用，因此作用于患者机体后能够对其皮脂腺分泌产生有效的抑制作用，同时还可发挥抗炎效果。运用脉冲染料激光、强脉冲光等能够对痤疮炎症性后期红斑消退产生积极效果，在对痤疮瘢痕改善的过程中，应用（非）剥脱性点阵激光均能够产生积极作用[21]。

2.4.2 光动力治疗

该治疗方法主要是将光敏剂送达人体中，并在相应组织细胞中不断积累，当受到特定波长的光照射后，得到激发，进而将皮脂腺破坏，使之皮质分泌量得到良好控制。相关研究显示，在应用光动力学治疗方法后，中重度患者临床诊治效果能够得到显著提升[22]。

2.4.3 红蓝光治疗

该治疗方法中，蓝光的使用不需要通过其他外源性光敏剂的作用便可将细菌有效杀死，所以随着人们机体对于抗生素耐药性的逐步提升，蓝光或能成为抗菌工具中较为有效的一种。红光的使用能够对机体中线粒体的活性产生积极的促进作用，使机体细胞免疫活性能够得到良好提升。

3 痤疮的护理

3.1 皮肤护理

首先，应当使用温水对皮肤进行清洁，并使用酸性皂或中性皂进行清洗，使皮肤表面皮屑、油脂、细菌混合物得到有效清除，并使细菌生长环境受到破坏。其次，患者在日常生活中，应当在护肤品选择方面尽量避免含有糖皮质激素成分护肤品的应用，尽量不要化妆，避免毛孔因堵塞而诱发毛囊炎。最后，需尽量规避用手直接挤压痤疮部位，从而防止因色素沉着而出现瘢痕，或加重皮肤感染问题，使恢复速度降低。

3.2 饮食护理

指导患者尽量规避高脂、高糖、辛辣刺激性食物的摄入，同时还要避免固醇类、碘类、砷类等药物的摄入。在日常生活中，应当尽量摄入富含维生素A维生素B类食物，并嘱患者适当增加饮水量，使汗腺排泄更为顺畅。

4 结语

寻常痤疮是一种多因素发病的慢性炎症性疾病，痤疮患者治疗的目标包括减少粉刺和炎症损害，改善社会心理症状，避免瘢痕。虽然随着医学研究不断深入，痤疮的治疗方法多种多样，但目前的治疗方法的局限包括耐受性、抗生素耐药性以及监测相关的费用和患者负担。如何减少患者负担同时更好地提高疗效值得研究人员及学者进一步研究和总结。