脑创伤治疗的新靶点：脑-肠轴

李亚丹，周子伟，吴迪，雷平△

脑创伤是我国青壮年死亡的主要病因之一，其所造成的运动功能障碍、认知障碍以及心理障碍严重影响着患者及其家庭成员的生活质量。如何提高脑创伤的救治成功率、减轻神经功能损伤仍是目前亟待解决的问题。脑创伤后，其病理变化不仅仅发生在脑组织局部，其他器官也会发生一系列的病理生理变化。具有“第二大脑”之称的肠道在脑创伤后会出现肠道内环境紊乱，包括肠道渗透性改变、局部炎症反应以及肠道菌群的改变［1］。当肠道内环境发生改变后，肠道内的内毒素、丙氨酸及其他有害物质可透过肠壁入血，并透过损伤的血脑屏障加剧小胶质细胞激活，诱导免疫细胞和损伤相关模式分子聚集到损伤灶，触发氧化应激，发生神经细胞坏死和凋亡，抑制轴突再生，进而加重脑创伤后的继发性损伤，形成恶性循环［2］。

1884 年美国心理学家William James 发现胃痛可以引起焦虑，进而提出脑和肠道之间可能存在相互作用的假设。随后有研究发现，人在精神紧张时容易出现腹泻［3］，而应用有益细菌（益生菌）有助于治疗忧郁症［4］。近年Cepeda 等［5］研究发现，大脑和肠道之间存在双向信息传递，并将连接中枢神经系统、肠神经系统和自主神经系统的双向通路称之为脑-肠轴或肠-脑轴。Benakis 等［6］报道调节肠道菌群可以通过脑-肠轴途径减少缺血性脑卒中的梗死面积，并改善神经功能。脑-肠轴也因此成为了近期的研究热点。本文就脑-肠轴及其在脑创伤中的功能作用进行综述，为寻找脑创伤的治疗新策略开拓思路。

1 脑-肠轴的信息交流特点

脑-肠轴是双向作用和传递信息的，其包括脑-肠方向和肠-脑方向，当前关于脑-肠轴的研究大多是基于动物模型，在体的临床研究主要还是回顾性研究，相关的前瞻性研究和大型临床试验十分少见。在脑-肠方向，多个研究发现在脑组织损伤后，肠道系统会出现不同程度的内环境紊乱。Katzenberger团队利用依文思蓝渗漏实验发现果蝇在脑创伤后，其肠道的渗透性会增加［7］。Liu等［8］发现小鼠在遭受脑创伤后会出现肠道水肿、黏膜萎缩、绒毛变短和溃疡形成；在创伤小鼠的小肠内灌注FITC-葡聚糖会导致其渗透性增加。同时，脑创伤后也伴随着肠道菌群移位，内毒素释放增加以及肠道屏障间紧密连接的破坏［9］，但具体的作用机制目前仍不十分明确。在临床中也观察到脑创伤患者会经常出现胃肠功能紊乱，如腹泻、便秘以及胃肠道出血等。在肠-脑方向，调节肠道功能及内环境稳态有助于减轻脑损伤后的神经功能缺损。Benakis等［6］发现纠正脑梗死小鼠的肠道功能紊乱可以改善神经功能；调节脑梗死小鼠肠道菌群内益生菌数量会明显减少梗死面积。Humbel 等［10］发现调节肠道功能可以改善脑创伤患者的神经和心理预后。随着脑-肠轴双向信息交流现象的不断发现，关于其作用机制的研究也在相继开展。目前研究证实，两者可以通过多种途径进行沟通联系，这些途径包括炎症介质、周围神经、内分泌系统以及肠道的微生物菌群等［11］。

2 脑-肠轴间的信息交流途径

2.1 炎症介质 在脑创伤和脑卒中等急性脑损伤疾病中，脑组织会释放多种炎症介质；肠道也会出现固有细胞凋亡，炎症细胞激活并释放大量炎症介质。大量的炎症介质通过循环系统的传输在脑和肠之间进行信息交流。脑损伤后，神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞等释放的炎症介质通过血液转运到肠道，激活肠道细胞的相应受体，使得肠道也发生了免疫炎症反应，进而造成了肠道水肿和内环境紊乱。Ma 等［12］发现脑创伤大鼠肠道内核因子（NF）-κB 和白细胞黏附分子出现高表达，肠道细胞肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1β 和IL-6 等促炎性细胞因子表达也明显升高。在慢性疾病中，脑-肠轴同样扮演着重要角色。Mulak 等［13］发现在自闭症谱系的斑马鱼中存在着神经-肠道系统的功能失调。Horioka 等［14］通过检测帕金森病患者粪便后发现钙蛋白、乳铁蛋白、α1-抗胰蛋白酶和连接蛋白等与肠道炎症和渗漏有关的蛋白都呈现出了高表达。反之，肠道损伤后，杯状细胞、柱状细胞和平滑肌细胞等分泌的炎症介质也会反向作用于神经系统，进而诱发脑组织的炎症反应，造成神经功能损伤。Lasselin等［15］发现脂多糖（LPS）可以促使肠道通透性增加，造成肠道的细菌移位到循环系统，激活Toll样受体（TLR）-4 信号通路，进而导致脑组织内的促炎因子分泌增多，诱导小胶质细胞激活和神经细胞凋亡。Wang 等［16］研究发现应用芍药酮可以降低脑卒中大鼠肠道内及外周血中TNF-α、IL-1β 的表达水平，并减少脑损伤的面积。在临床中，脑创伤患者在数月，甚至数年后仍可以检测到肠道内存在高水平的炎症介质，长期的肠道炎症反应大大增加了患者罹患帕金森和其他神经退行性疾病的概率［17］。Atalay 等［18］发现白藜芦醇可减轻肠道炎症反应，显著改善脑创伤后的认知和记忆损伤。上述研究均提示炎症介质在脑-肠轴中发挥着重要的作用。

2.2 周围神经 肠道系统周围包绕着大量的神经元，是神经系统之外具有最多神经细胞的器官。周围神经中的交感神经和迷走神经始发于脑，经颈、胸后入腹腔与肠道相连接，是脑和肠道之间进行信息交流的重要途径。在脑-肠方向，Ghalaenovi 等［19］发现腹腔注射交感神经受体拮抗剂拉贝洛尔可以减轻脑创伤后的肠道损伤。另有研究发现，应用迷走神经刺激术可以减少脑创伤后生长激素依赖的肠道炎症反应，其伴随的肠易激综合征也得到了明显缓解［20］。这些已经间接说明交感神经和迷走神经参与了脑-肠轴间的信息交流，但这些相互作用是通过何种生物电信号来完成的，目前仍未可知。

神经递质包括生物原胺类、氨基酸类、肽类等，不同递质的神经反馈作用可以对脑损伤预后产生不同影响。色氨酸可以转换为神经递质5-羟色胺。Jenkins 等［21］发现小鼠大量摄取色氨酸后可导致记忆减退和情绪失控。Svensson等［22］发现刺激迷走神经可以增加神经递质乙酰胆碱的释放，进而减少脑创伤后的继发性损伤和改善创伤后的神经运动功能损伤。Rosengren 等［23］发现因胃溃疡行迷走神经切断术的患者脑组织中氨基丁酸的含量明显减少，这也使得该组人群罹患帕金森病的概率明显降低。

2.3 内分泌系统 内分泌系统包括中枢腺体和外周靶腺，中枢腺体有下丘脑和垂体，外周靶腺有甲状腺、肾上腺和性腺等。下丘脑-垂体-肾上腺内分泌途径是脑-肠轴间信息交流的重要方式。在脑-肠方向，Lauffer 等［24］发现脑创伤可以激活下丘脑-垂体-肾上腺途径，促进肾上腺分泌应激性激素（糖皮质激素和胃泌素等），长时间的应激可以导致内分泌功能失调，肠道功能紊乱。此外，睡眠剥夺和长期疼痛等不良应激可以通过肥大细胞介导的炎症反应而加速促肾上腺皮质激素的分泌，进而增加肠道的渗透性［25］。脑创伤后，下丘脑分泌的胆囊收缩素和降钙素可以诱发肠道应激性溃疡［26］。在肠-脑方向，Haghikia等［27］发现炎症性肠病小鼠体内糖皮质激素水平降低，通过负反馈作用可以刺激下丘脑释放促肾上腺皮质激素，加重创伤后的神经功能损伤；施予肠道激素可以改善大鼠脑创伤后的运动功能缺陷。Yang 等［28］给予脑梗死小鼠血管活性肠肽后发现小胶质细胞激活数量明显减少，脑梗死面积也出现下降。以上均说明内分泌系统中的肠肽类递质是脑-肠轴信息传递的重要组成部分。

2.4 肠道菌群 肠道微生物菌群是机体的重要组成部分，主要栖息在肠道，也是脑-肠轴信息交流的重要途径，在脑创伤、脑梗死和神经免疫性疾病等诸多疾病中均发挥了重要作用。脑创伤后2 h，肠道菌群即发生紊乱失调，肠道内益生菌数量减少，条件致病菌数量增多，这种改变往往可以持续至伤后数年。研究发现，抑郁症、老年性痴呆和心理应激的患者常出现肠道菌群失调，并与疾病的严重程度呈正相关［29］。相应的动物实验则证实改善肠道菌群失调有利于疾病的恢复［30］。一项前瞻性观察试验显示，长期服用乳酸杆菌的人群与未服用的人群比较，痴呆、抑郁和焦虑等相关疾病的发生率明显降低［31］。Arya等［32］证实小鼠脑梗死后给予肠道营养和益生菌治疗可以减轻肠道损伤。Hall等［33］发现肠道中微生物菌群赖以生存的甲胺N-氧化物水平与脑梗死的复发存在正相关。相反，将脑卒中小鼠肠道内的微生物菌群移植入新发脑卒中小鼠，则会使得神经功能损伤进一步恶化［34］。为了探究肠道菌群的潜在作用机制，Alhasson等［35］在大鼠创伤疾病模型中发现，微生物菌群的改变可激活TLR-4 信号通路，进而导致肠道紧密连接的损伤，使得肠道的通透性增加。此外，肠道微生物菌群还可以通过NRF2信号通路抑制低密度脂蛋白受体相关蛋白的表达，进而减少氧化应激，从而达到保护血脑屏障的作用［36］。

3 脑创伤的治疗现状及趋势

脑创伤包括原发性损伤和继发性损伤。原发性损伤无法扭转，只能预防其发生，而继发性损伤则是可治可防的。脑创伤后损伤组织局部的炎症反应是把双刃剑，既可以激活小胶质细胞和胶质细胞，帮助机体清除细胞碎片，阻止细胞毒性物质的扩散；同时也可以诱发继发性损伤［37］。临床上曾有许多研究者尝试采用多种抑制炎症反应的药物来治疗脑创伤，如皮质醇、他汀、细胞抑制因子等，但均未证明有效，甚至有的被证实患者预后更差。这可能是由于药物在减少继发性损伤的同时也抑制了炎症反应的良性作用。因此，如何找到更精确的靶点及平衡点或许是治疗的关键，而脑-肠轴可能是脑创伤治疗新策略的突破口。

目前脑创伤的临床治疗主要是通过增加脑灌注、减少组织缺氧、降低脑代谢、预防癫痫，以及应用药物和手术控制高颅压。早期控制癫痫已被证实可以改善远期的神经功能预后［38］。应用普萘洛尔抑制交感神经兴奋，可以显著提高患者的生存率［39］。非典型抗精神病药奎硫平可以减少血脑屏障损伤，改善患者的精神评分［40］。然而，这些往往都只是重点关注了患者急性期的干预，却忽略了慢性期的治疗。脑创伤患者的颅内炎症反应和肠道菌群的变化可持续数年，因此针对患者慢性恢复期的治疗同样至关重要。针对脑-肠轴的菌群调节治疗可能成为脑创伤患者慢性期治疗的重要靶点。

4 小结

脑-肠轴在脑创伤的病理生理过程中扮演着重要角色。脑创伤后会出现肠道内环境的改变，包括结构、功能、微生物菌群和免疫功能。肠道内环境稳态失衡可以使得脑创伤进一步恶化，恢复肠道内环境稳态则可以改善脑创伤的预后。脑-肠轴已成为探索脑创伤治疗策略的新靶点，但距离临床转化还有很长的路要走。