肺动脉高压心肌纤维化磁共振评价及临床意义

陈小玲 陈玉成

(四川大学华西医院心血管内科，四川 成都 610041)

肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)是指各种原因引起的肺动脉压力升高，右室后负荷进行性升高，最终导致右心心力衰竭和死亡。目前国际和国内指南对PH的诊断标准为：海平面状态下、静息时，右心导管测量肺动脉平均压(mean pulmonary artery pressure，mPAP)≥25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)。根据临床表现、病理特点、血流动力学特点以及治疗策略等，将PH分为5组，分别为动脉型肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)、左心疾病所致PH、呼吸系统疾病和/或缺氧所致PH、肺动脉阻塞性疾病所致PH和未知因素所致PH[1]。在PH状态下，右室将发生一系列重塑改变，其中心肌纤维化是右心室重塑的主要病理生理改变之一，在右心功能不全的发生和演进中发挥重要作用。心脏大血管磁共振成像(cardiovascular magnetic resonance imaging，CMR)作为评价右心的无创影像金标准[2]，已广泛应用于PH右心形态、功能及组织特征学的评估中[3]，尤其是心肌延迟强化(late gadolinium enhancement，LGE)及T1 mapping技术使得无创评估右室纤维化成为可能。

1 PH的流行病学

西方国家普通人群中PH患病率约为1%，在年龄>56岁人群中为10%，多以左心疾病相关PH和呼吸系统疾病或缺氧所致PH最常见[4]。中国PH流行病学统计资料相对匮乏，国内最常见的PH病因是先天性心脏病，其次是结缔组织疾病(其中以系统性红斑狼疮和干燥综合征最为多见)以及特发性肺动脉高压(idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH)[5]。2007年中国进入PH靶向药物治疗时代后，国内IPAH患者的预后显著改善，1、3年生存率由之前的68.0%和38.9%提升到92.1%和75.1%[5-6]，与西方发达国家水平相差无几。尽管PH的预后得到较大改善，PH仍是一个病死率高的严重疾病，造成巨大的社会经济负担。

2 PH心肌纤维化形成病理生理机制

正常情况下，心肌细胞外广泛的细胞外基质(extracellular matrix，ECM)可防止心肌细胞被过度拉伸，从而维持心肌细胞正常排列以及心室正常形状。ECM还起到转化收缩期机械力以及促进舒张期心肌纤维舒张的作用[7]；心肌成纤维细胞是合成心肌初级胶原的细胞，但在右室后负荷过载时，心肌成纤维细胞过度活化、增殖，产生大量胶原物质沉积于ECM中，导致胶原交联改变、ECM容积扩大和完整性丧失、心肌僵硬度增加，使得ECM功能异常，最终导致心室扩张以及心功能不全[8]。值得注意的是，右室心肌胶原蛋白含量较左室高[7.4%(右室) vs 5.5%(左室)]，且右室后负荷增加将近5倍时才出现右心衰竭，而左室在后负荷增加不到50%时即可出现左心衰竭。这一现象可能与上述左右室胶原纤维含量的不同，左右室对压力负荷适应差异相关[9]。

3 右室心肌纤维化对PH右心功能的影响

过度的心肌纤维化导致心肌收缩期能量消耗增多，引起舒张期泵功能不全，心室舒张早期充盈受损。此外，胶原纤维过多沉积在ECM中，导致心肌僵硬度增加，舒张功能进一步受损。心室舒张期充盈将更多依赖于舒张晚期的心房收缩，整个舒张期有效充盈效率大大减低[9]。右室心肌纤维化还损害心室收缩功能，已有研究表明过度纤维化与心肌细胞间缝隙连接的丢失有关，心肌细胞同步激活所必需的细胞传导大受影响[10]。纤维化还影响了心肌细胞的兴奋收缩偶联过程，使得心肌收缩不协调[8]。过度纤维化还可导致心肌细胞电传导速度减慢甚至中断，引起各种心律失常。由此可见右室纤维化严重影响了PH患者右室舒张及收缩功能，故而对右室纤维化的评估有助于全面了解右心功能状态，反映疾病的严重度。

4 PH患者心肌纤维化的CMR评估技术

心内膜活检是目前诊断心肌纤维化的最准确手段，但其为侵入性操作且实施难度大，并未在临床上广泛应用。既往对PH患者心肌活检的小样本研究多来源于尸检或移植心脏，此时多为疾病终末期，不能反映疾病早期的纤维化情况。而CMR的组织特征学评价技术为早期监测心肌纤维化的发生和发展提供了可能。现有CMR对PH心肌纤维化评估技术主要以LGE和T1 mapping技术为主。LGE是一种定性评估心肌纤维化的方法。在静脉注射钆对比剂后，纤维化区域钆对比剂洗脱延迟，滞留于扩张ECM中，在CMR图像上纤维化区域表现为高信号。LGE现已成为无创评估心肌疤痕和局部纤维化的常用方法[11]。T1 mapping技术即纵向弛豫时间定量成像技术，包括了注射造影剂之前的平扫T1 mapping(pre-contrast T1，pre T1/native T1)及注射造影剂之后的对比T1值(post-contrast T1，post T1)。根据不同组织的T1值不同来反映纤维化程度，但native T1值同时反映了细胞内外纤维化情况，而联合native T1和post T1时间计算的细胞外体积分数(extracellular volume fraction，ECV)，可除外细胞内纤维成分的影响，更加准确地评价细胞外间质纤维化程度[12]。

5 CMR对PH患者心肌纤维化评价的临床价值

5.1 PH心肌纤维化的CMR特征及诊断价值

PH患者心肌可出现弥漫性纤维化，但也有其特殊之处。不同于心肌梗死或扩张型心肌病患者，PH患者的心肌纤维化最常见于右室插入部，其次为室间隔[9]。LGE多见于上述部位，右室及左室壁的LGE较为少见，但Pagano等[13]也曾报道过PAH患者右室及左室下壁的LGE。native T1及ECV值升高的部位与LGE相似，以右室插入部位和室间隔为主[14-15]。不同的是，右室壁及左室壁的native T1及ECV值也明显升高[14]。这一点可说明PH患者心肌纤维化弥散，心脏各部位均可受累，但心肌纤维化在PH各亚组间并无差别，仅在左心疾病相关的PH队列中观察到LGE出现比例较IPAH及慢性血栓栓塞性肺动脉高压(pulmonary hypertension due to chronic thrombotic and/or embolic disease，CTEPH)人群低，但这一现象可能与左心疾病相关PH患者mPAP更低相关[16]。native T1及ECV值在各亚组中也无明显差异[17]。LGE定性评估不能体现心肌整体纤维化的真实水平，而T1 mapping技术对心肌弥漫性纤维化的定量检测恰好弥补了这一不足，更加敏感地检测出心肌纤维化重构。PH患者右室插入部显著的纤维化是PH较为特征性的影像学表现，无论是插入部位出现LGE或是native T1及ECV值的明显升高，都能将PH患者同健康对照人群区分开来[16-19]，Wang等[20]指出PAH右室插入部的native T1值较重度主动脉瓣狭窄者显著升高(P=0.015)，但并未深入探究native T1值对PAH的诊断价值。Swift等[16]曾指出T1 mapping技术并不能准确区分PAH患者与非PAH患者。可见CMR对于心肌纤维化的评价对PH患者是具有诊断价值的，但在与其他疾病的鉴别诊断方面的价值仍待进一步研究。

5.2 CMR评价心肌纤维化反映PH的严重度

右室后负荷的升高导致了心肌纤维化重构，研究也发现PH患者的心肌纤维化同血流动力学参数呈现出显著的相关性。如右室插入部的LGE与mPAP呈现高或中度相关[18，21]，Patel等[14]发现PAH患者右室ECV与肺血管阻力(r=0.63，P=0.02)相关；此外，右室插入部native T1值与右室后负荷(mPAP)以及右房压力、N末端脑钠肽前体和混合静脉血氧饱和度等危险分层指标呈现显著的相关性[22-23]。虽然现在右心纤维化的评估未应用于疾病危险分层，但其与反映疾病严重程度的有创血流动力学指标存在显著相关性，或许可替代有创导管检查用于疾病危险分层，但这仍需进一步研究验证。PH患者心肌纤维化还与右心结构以及右心功能重构之间存在显著相关性。如右室插入部native T1值随着室间隔弯曲度和左室收缩期离心指数的恶化而升高[17，23]；右室游离壁及室间隔的纤维化随着右室扩大而加重[24]；心肌纤维化还严重影响了右室的收缩及舒张功能，如Habert等[25]发现右室ECV还与基于心脏超声的三尖瓣瓣环收缩期峰值运动速度(S’波)、右室缩短分数和三尖瓣环收缩期位移等反映右室收缩功能的指标存在显著负相关；Roller等[19]发现CTEPH患者右室插入部的native T1和ECV随右心室射血分数的降低而升高。组织活检证实了PAH患者较正常对照右室纤维化明显，右室舒张期僵硬度显著升高[26]。随后Tello等[27]指出PH患者右室native T1值与右室壁僵硬度相关，僵硬度增加者舒张功能明显受损。

PH心肌纤维化与右室扩张、右室收缩功能下降、心室僵硬度增加等指标之间存在显著的相关性，不仅间接反映疾病严重程度，还提示心肌纤维化对心脏功能的损害重，是导致右室功能不全的重要原因之一。

5.3 CMR评价心肌纤维化对PH预后评估的价值

心肌纤维化与右心功能之间密切相关，而右心功能又是决定患者预后的重要因素。目前心肌纤维化对预后的提示价值并无统一结论。如Freed等[28]发现右室插入部LGE阳性的患者出现临床恶化的风险是LGE阴性者的10倍，但Swift等[29]发现插入部位和室间隔LGE患者，较仅有插入部出现LGE患者的右室扩张更明显，混合静脉血氧饱和度更低，预后更差，但其并非死亡的独立危险因素。Saunders等[17]发现native T1升高程度与PH患者死亡并无明显关系；显然LGE与预后的关系较native T1更加紧密，这或许是由于LGE所检出的是心肌纤维化较重的核心区域，此时心功能或已处于失代偿期，故与不良预后相关性更为显著。LGE总量大小与是否使用PH靶向治疗及不同的药物治疗方案并无相关性[30]。这也许意味着一旦出现LGE区域，即使经过药物治疗也不可逆转。然而Roller等[31]在接受肺动脉球囊扩张血管成形术的CTEPH人群中却观察到右室前插入部、室间隔native T1值以及经面积矫正后的右室平均native T1值较术前显著降低，由此提示早期解除右室的后负荷，心肌纤维化是可以被逆转的。综上，基于CMR的心肌纤维化评价对PH患者的预后具有一定的提示意义。T1 mapping技术对心肌弥漫性纤维化的早期、定量检测，有望应用于疾病进展及治疗效果的监测，以指导治疗方案选择。

6 总结

PH患者右室长期处于压力过负荷的状态下，导致心肌纤维化发生，其中以室间隔右室插入部最为明显，是PH患者较为特征性的表现，对PH患者具有一定的诊断价值。PH心肌纤维化与血流动力学指标及右心结构及功能之间密切相关，为PH疾病严重程度判断提供了重要信息。总体而言，基于CMR的心肌纤维化评价不仅有助于了解PH疾病发生和发展的病理生理过程，更有利于PH严重度评价及预后的判断。未来仍需更多的研究来明确心肌纤维化对PH患者预后预测及治疗效果监测方面的价值。