去势抵抗性前列腺癌治疗进展

刘贤，龙慧民

前列腺癌在男性恶性肿瘤中发病率高居第二，仅次于肺癌[1]。根据我国癌症肿瘤中心发布的2015 年全国恶性肿瘤数据显示，前列腺癌的发病率和死亡率在男性恶性肿瘤中分别位于第6 位和第10 位[2]。雄激素剥夺疗法（ADT）是目前晚期前列腺癌的基础治疗方法，但在应用ADT 后几乎所有患者都会发展为ADT 耐受，也就是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）[3]。在此，本文主要针对近年来CRPC的治疗进展作一综述。

1 CRPC的定义和发生机制

1.1 CRPC的定义 CRPC 是指前列腺癌患者经过初始持续ADT治疗后，血清睾酮达到去势水平（＜50 ng/dl 或＜1.7 nmol/L），但是疾病进展的前列腺癌阶段。疾病进展可表现为：（1）前列腺特异性抗原（PSA）进展：每间隔1 周检测血清PSA 水平，连续3 次，血清PSA 持续升高，且较基础值升高50%以上。同时，PSA 绝对值达2ng/ml 以上；（2）影像进展：影像学检查发现新病灶，包括骨扫描提示至少2处新发骨转移病灶，或者应用RECIST 标准评价的新发软组织病灶[4]。为了协助临床决策，美国泌尿外科学会（AUA）将临床实践中遇到的最常见的CRPC 患者分为6 类：无症状的非转移性CRPC（nmCRPC），未行多西他赛化疗、无症状或有轻微症状的转移性CRPC（mCRPC），未行多西他赛化疗、有症状、一般情况良好的mCRPC，未行多西他赛化疗、有症状、一般情况较差的mCRPC，曾行多西他赛化疗、有症状、一般情况良好的mCRPC 及曾行多西他赛化疗、有症状、一般情况较差的mCRPC[5]。

1.2 CRPC的发生机制 雄激素受体（AR）在前列腺癌，特别是CRPC中起着关键作用。ADT 可以抑制激素未成熟的前列腺癌，但前列腺癌会反过来改变AR，并在雄激素去势水平下适应生存[6]。这和以下几种学说有关：（1）雄激素受体的点突变：AR 基因的点突变在15%～30%的CRPC患者中被发现[7]，这些点突变可以使激动剂对于AR的特异性消失，从而激活AR；（2）雄激素受体扩增：30%～50%的前列腺癌患者存在AR 基因扩增，导致AR 过度表达[8]。即使在ADT 下，低水平的雄激素仍然存在，而AR扩增的前列腺癌细胞可以在ADT后的低水平雄激素环境中存活，进展为CRPC；（3）雄激素生物合成的变化：部分CRPC 过度表达肾上腺细胞色素P450酶CYP11A1 和CYP17A1 等转换酶，它们合成DHEA 和雄烯二酮，而正常的前列腺细胞可以将这些少量的肾上腺雄激素转化为睾酮和DHT；（4）前列腺癌雄激素受体辅因子的变化：AR共激活因子如NCOA2 或SRC-2 等直接与AR相互作用并刺激AR 功能的转录活性[9]。ADT 会诱导NCOA2的扩增，后者激活PI3K 信号，促进前列腺癌转移和CRPC的发展；（5）雄激素受体变异体：20 多年前就已有关于AR剪接变体的报道，至今已有20 多种AR 变体被发现，而这些AR 变体在没有雄激素的情况下仍然具有功能活性[10]。

2 nmCRPC的治疗进展

2.1 恩杂鲁胺 恩杂鲁胺是一种针对AR信号通路的阻断剂，通过阻断雄激素与AR的结合而发挥作用。而且与老一代抗雄激素如比卡鲁胺等相比，恩杂鲁胺对AR 表现出更高的亲和力[11]。在一项III 期临床试验PROSPER中，1401 名nmCRPC 患者被以2∶1的比例随机分入恩杂鲁胺组（160mg，qd）和安慰剂组，以无转移生存期（MFS）为主要终点。结果显示恩杂鲁胺组的中位MFS 为36.6个月，而安慰剂组仅为14.7 个月。恩杂鲁胺组的PSA 进展时间及尿路、肠道症状恶化时间也都长于安慰剂组。

2.2 阿帕他胺 在一项随机对照III 期试验SPARTAN 中阿帕他胺显示出对MFS的优势。在这项试验中，1 207 名nmCRPC 患者按2∶1的比例随机接受阿帕他胺（240 mg，qd，=806）和安慰剂（=401）治疗。结果显示阿帕他胺组MFS 显著延长，中位数为40.5 个月，而安慰剂组仅为16.2 个月[12]。因此，阿帕他胺已于2018 年被FDA以及欧洲药品管理局批准用于治疗CRPC。

2.3 达鲁他胺 临床研究表明，在以AR扩增和过度表达为特征的CRPC 临床模型中，达鲁他胺比其他第二代抗雄激素更有效地抑制AR[13]。一项多国、随机、双盲、安慰剂对照的三期ARAMIS试验研究了达鲁他胺对患有nmCRPC的男性的疗效和安全性。其中达鲁他胺组的中位MFS为40.4 个月，而安慰剂组为18.4 个月[14]。

3 mCRPC的治疗进展

3.1 化疗

3.1.1 多西他赛 2004 年，2 项III期临床试验SWOG 99-16 和TAX-327 证实了多西他赛对于mCRPC 患者有明确的总生存期（OS）优势。在770例mCPRC患者中，SWOG99-16 比较了多西他赛+雌激素与米托蒽醌+泼尼松的治疗效果，结果表明多西他赛联合雌激素组OS 显著增加（17.5 个月15.6 个月）[15]。TAX-327 则在1006例mCRPC 患者中比较了两种剂量的多西他赛（30mg/m2、qw，75mg/m2、q3w）+泼尼松与米托蒽醌（12mg/m2）+泼尼松的治疗效果。多西他赛（q3w）组、多西他赛（qw）组和米托蒽醌组的中位OS 分别为18.9 个月、17.4 个月和16.5 个月[16]。

3.1.2 卡巴他赛 在一项III 期临床试验TROPIC 研究中，755 名患者被随机分配为卡巴他赛组和米托蒽醌组，最终两组的中位OS分别为15.1 个月和12.7个月；中位无进展生存时间（PFS）分别为2.8 个月和1.4 个月[17]。因此卡巴他赛作为一种新的微管蛋白结合紫杉醇，于2010 年被美国食品及药物管理局（FDA）批准用于使用多西他赛之后持续进展的mCRPC 患者。而2016 年一项FIRSTANA 研究表明，卡巴他赛20mg/m2的剂量毒性较小，且效果与25mg/m2的相同，因此目前20 mg/m2是首选剂量[18]。

3.2 内分泌治疗

3.2.1 醋酸阿比特龙 醋酸阿比特龙是一种有效的p450c17（CYP17）酶抑制剂，用于阻断雄激素的生成，于2011 年首次被FDA 批准用于之前接受过多西他赛治疗的mCRPC 患者[19]。而理由则来自两项研究：（1）COU-AA-301 研究：1 195 名先前接受过多西他赛治疗的mCRPC 患者被随机分配到阿比特龙+泼尼松组或安慰剂+泼尼松组，而前者的OS改善了3.9个月，不过相应的盐皮质激素症状也更重，包括液体潴留、低钾血症等，尽管这些副作用大多被归类为1 级[17]；（2）COU-AA-302 研究：1 088 名未行化疗的mCRPC患者被随机分为阿比特龙+泼尼松组或安慰剂+泼尼松组，前者的OS 和放射学PFS 分别改善了4.4 个月和8.2 个月[20]。

3.2.2 恩杂鲁胺 一项III 期AFFIRM试验随机选择了1 199 名先前接受过多西他赛治疗的mCRPC 患者，分别服用恩杂鲁胺或安慰剂。相比之下，接受恩杂鲁胺治疗的患者的中位OS（18.4 个月13.6 个月）更高，死亡风险也降低了37%[21]。在另一项PREVEIL 试验中，1717 名未接受化疗的mCRPC患者被随机分为恩杂鲁胺组或安慰剂组。在12个月的随访中，接受恩杂鲁胺治疗的患者放射学PFS 为65%，而服用安慰剂的患者为14%。在第一次中期分析中，恩杂鲁胺组的中位OS有所改善（32.4 个月20.3个月），死亡风险也降低了29%[22]。

3.3 靶向治疗 多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）一直被视为乳腺癌和卵巢癌的治疗策略，特别是在存在BRCA1/2 或其他生殖系DNA 损伤修复缺陷的患者中。而最近的大规模多中心研究显示，高达11.8%的晚期前列腺癌患者存在DNA损伤修复基因的胚系缺陷。

3.3.1 奥拉帕利 一项II 期TOPARPA 试验表明，在50 名接受预处理的mCRPC患者中，对奥拉帕利的应答率为33%。在16 名DNA 损伤修复基因同源缺失或有害突变的患者中，有14 名对奥拉帕利有反应。总体而言，生物标志物呈阳性的患者有较高的中位PFS（9.8 个月2.7 个月）和中位OS（13.8 个月7.5 个月）[23]。而另一项III 期开放试验PROfound 也已证实，拥有BRCA1、B RCA2 或ATM 至少一处基因改变，并且在之前已使用新一代内分泌治疗药物后病情持续进展的mCRPC患者中，最初使用奥拉帕利组的OS 比最初使用恩杂鲁胺或阿比特龙+强的松组要长得多[24]。

3.3.2 鲁卡帕利 一项II 期开放试验TRITON-2 证实了鲁卡帕利对于那些先前已接受ADT 治疗及紫杉醇药物为基础的化疗后病情持续进展且伴有有害基因或体细胞突变的mCRPC 患者的疗效[25]。而关于对比鲁卡帕利以及阿比特龙、恩杂鲁胺、多西他赛疗效的III期临床试验TRITON-3 仍在进行中。

3.4 免疫治疗

3.4.1 疫苗疗法 Sipuleucel-T 是由自体抗原提呈细胞与PA2024融合蛋白培养而成，被批准用于治疗无症状或轻微症状的mCRPC的自体细胞免疫疗法。在一项IMPACT 研究中，512 名患有mCRPC而没有内脏转移的患者被分配到sipuleucel-T 组或安慰剂组。与安慰剂组相比，Sipuleucel-T组有4.1 个月的OS优势，而PFS没有明显优势（3.7 个月 3.6 个月）[26]。

3.4.2 免疫检查点抑制剂 免疫检查点抑制剂尽管在其他实体肿瘤试验中改变了临床结果，但尚未证明对前列腺癌有效。Ipilimumab 是一种CTLA4 检查点抑制剂，在关于mCRPC 患者的两个III期试验中进行了研究，而这两个试验都未能达到其主要终点OS。尽管如此，该药物仍显示出一些临床活性，例如改善了PFS 和PSA 反应[27]。也有研究表明，派姆单抗作为针对程序性死亡受体（PD-1）的单克隆抗体，对错配修复缺陷及高度微卫星不稳定型的mCRPC 患者有效。而最近的研究表明，多达5%的mCRPC 患者可能存在CDK12 功能上的显著改变，并且这些肿瘤与较高的新抗原负荷有关，这可能会增加对免疫检查点抑制剂的反应的可能性，尽管这一点仍有待临床证明[28]。

3.5 骨转移治疗 镭-223 于2013 年获得FDA 批准，是一种发射 粒子的放射性药物，具有抗骨转移性肿瘤的作用。在ALSYMPCA试验中，选择了921 名在骨核素检查中有两个或两个以上骨转移瘤，并且没有已知的内脏转移的mCRPC 患者。最终分析显示，与安慰剂组相比，镭-223组的OS显著改善（14.9 个月 11.3 个月），出现首次骨骼相关症状的时间（次要终点）也显著延长（15.6 个月 9.8 个月）[29]。

177Lu-PSMA-617 是一种与前列腺特异性膜抗原（PSMA）拥有高亲和力的小分子抑制剂。一项II 期试验LuPSMA选择30 名接受过化疗或是内分泌治疗的mCRPC 患者进行177Lu-PSMA-617静脉注射治疗，结果显示17例（57%）PSA 下降50%或以上，疼痛程度和干预评分也都有临床意义上的改善[30]。

4 小结

随着前列腺癌患病率的逐年上升，相应治疗方案的提出也显得越发迫切且重要，尤其是CRPC 复杂的发生发展机制使其治疗方案仍处于探索阶段。多西他赛等化疗药作为一线治疗方案，由于耐药性及相对明显的副反应而在临床上的使用比较局限；阿比特龙、恩杂鲁胺等新一代内分泌治疗药物由于疗效好、副反应小等优势而在临床上被广泛应用，前景良好；而靶向治疗、免疫治疗药物作为新的研究方向，目前应用范围还不是很广，相关研究也还不完善，但是发展迅速，相信会成为CRPC 治疗方案突破的重要方向。