利多卡因在围术期的研究进展及机制

温雪敏,宫云云,范钦,贾晋太

(长治医学院附属和平医院麻醉科,山西 长治 046000)

利多卡因注射液作为临床常用的酰胺类局部麻醉药已有上百年的历史,1963年用于治疗心律失常,低剂量时可以促进心肌细胞内K+向外流,降低心肌细胞的自律性,从而产生抗室性心律失常作用,是目前防治急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)及各种心脏病并发快速室性心律失常药物,也是防治AMI引起的室性早搏、 室颤及室性心动过速的最佳用药[1]。 静脉注射利多卡因,随着给药剂量的改变,对中枢神经系统可产生显著的兴奋和抑制双相作用且可无先驱的兴奋作用; 当血药浓度较低时,可引起镇痛和嗜睡、 痛阈提高。 静脉注射利多卡因对于脑血管具有剂量依赖性的双向反应。 用于全身麻醉,不仅可以发挥利多卡因的多项益处,还可以用于多模式镇痛,减少阿片类药物的使用,本文就利多卡因注射液在全身麻醉中的应用及作用机制进行综述。

1 利多卡因药物代谢动力学

利多卡因,N-二乙氨基乙酰基-2,6-二甲基苯胺,分子式为C14H22N2O,其分子质量为234.3 g/mol。 静脉注射后立刻起效(45～90 s)效应持续10～20 min。 治疗血药浓度为1.5～5 μg/mL,引起中毒的血药浓度为5 μg/mL以上。 静脉使用利多卡因时90%经肝脏代谢,代谢产物单乙基甘氨酰二甲苯胺及甘氨酰二甲苯胺都可产生药理效应,发挥药理活性,持续静脉滴注24 h以上时,代谢产物可产生治疗作用,也有可能发生药物中毒。 利多卡因及其代谢物由肾脏排泄,不能被血液透析清除。 采用双室开放模型对利多卡因分布和消除的动力学参数进行了评价,利多卡因的平均血半衰期约90 min。 Dyck等[2]用三室乳突模型的药代动力学模型,使用3种不同的技术: 两阶段、 合并、 混合效应模型进行了群体药代动力学分析很好地描述了利多卡因所产生的浓度与时间的关系,三室乳腺模型的最佳参数适合使用混合数据方法测量的浓度,认为利多卡因是一种高清除率的药物,其体内清除率586～720 mL/min。 Nation等[3]对13例心肌梗死引起的心律失常患者使用利多卡因的情况进行分析及计算,其分布半衰期(t1/2)为5～8 min,分布从血管室开始进入外周组织,首先经过灌注高的区域(心、 肺、 肝、 脾),再到灌注低的区域(肌肉和脂肪组织)。 尸检研究表明,在静脉注射几分钟后,利多卡因在大脑和心脏的血液浓度比其他器官高出3倍。

2 利多卡因对中枢神经系统的作用

2.1 利多卡因的脑保护机制

在一定条件下,利多卡因对缺血缺氧性脑损伤有保护作用,可能机制: (1)在正常脑组织,利多卡因具有作用于线粒体减少细胞ATP消耗的作用,从而提高脑组织耐受细胞缺氧的时间; (2)利多卡因本身可以阻断细胞膜Na+通道,减少Na+-K+泵,减缓耗能; (3)可能对于膜上电压门控Ca2+通道具有抑制作用; (4)对离体大鼠大脑皮层细胞缺氧引起的Ca2+升高具有一定抑制作用; (5)线粒体具有抑制作用,减少大脑皮层丙二醛及乳酸的生成[4]。

利多卡因预处理脑缺血再灌注损伤的研究表明,预处理组均能提高体内超氧化物歧化酶、 谷胱甘肽的活性,增强脑组织的抗氧化能力,并能拮抗内皮素的产生及其不良反应从而起到脑保护效应[5-6]。 利多卡因对缺血再灌注早期多形核白细胞的活化具有清除自由基的作用,但对缺血再灌注早期多形核白细胞的活化没有直接影响[7]。 有研究[6,8]发现利多卡因不仅可以调节丙二醛、 谷胱甘肽、 超氧化物歧化酶、 白细胞介素(IL-6)、 IL-10和IL-4的水平,还可通过抑制核因子κB(NF-κB)、 p65及 p38增值蛋白激酶 MAPK的激活,减少脑损伤大鼠减毒海马神经元细胞凋亡改善脑缺血再灌注大鼠的认知能力。 丰浩荣等[9]通过利多卡因预处理对于大鼠缺血再灌注损伤时水通道蛋白4AQP4表达的影响,发现利多卡因预处理能显著改善脑缺血后神经功能缺损评分、 减小脑梗死体积、 减轻血脑屏障通透性及脑水肿并与下调水通道蛋白4AQP4的表达有关。

Nagao等[10]给猫静脉注射利多卡因进行研究发现,利多卡因在中枢神经细胞损伤及脊髓损伤时可以抑制其兴奋性,主要可能机制: (1)降低脑代谢进而降低氧耗及糖耗; (2)利多卡因有一种特殊的膜稳定作用,可以抑制细胞膜上阳离子的流动; (3)静脉注射利多卡因可明显抑制脑皮层的缺血和水肿,而对脑白质无明显抑制作用; (4)静脉注射利多卡因对脑皮层缺血和脑皮层和白质的电生理恶化有显著的有益作用,而脑皮层缺血和脑白质的电生理恶化往往伴随严重的脑损伤,说明利多卡因对脑组织具有保护作用。

吴新明等[11]在大鼠身上研究了不同浓度利多卡因时大鼠急性分散海马锥体神经元电压依赖性钠通道电流的变化,发现利多卡因的脑保护作用与其抑制电压依赖性的钠离子通道的作用相关 ,但是毒性作用与电压依赖性的钠离子通道无明显相关。

2.2 利多卡因在全麻中的应用机制

Dale等[12]认为利多卡因的镇痛效果取决于所进行的手术,且镇痛效果与受有害刺激组织的传入(感觉)神经支配并与该神经支配相关的疼痛类型有关。 利多卡因可作用于脊髓神经元上的电压门控离子通道和配体,影响神经纤维的放电频率和动作电位传导速度。 利多卡因以G蛋白偶联受体为靶点,参与许多细胞信号传导过程,这不仅可以解释其镇痛、 抗痛觉过敏的机制,而且还可以解释利多卡因的一些其他临床效果,如神经保护、 抗炎和抗癌药物致敏作用。 而静脉使用利多卡因其发挥镇痛作用的机制可能有很多。 静脉注射利多卡因在脊髓和上脊髓中的中心作用与其镇痛作用一致。

3 利多卡因在普通外科中的应用

3.1 普通外科手术

利多卡因用于胃肠外科手术可以降低麻醉手术期间的应激反应; 减少阿片类药物的使用; 促进胃肠道功能恢复,减少术后恶心、 呕吐,术后认知功能障碍的发生率,缩短住院时间; 减少注射痛; 抑制拔管时的呛咳反应。 利多卡因与右美托咪定联合静脉使用时,可通过减少肿瘤坏死因子(TNF-α)及IL-6的产生,降低患者炎症因子的水平; 腔镜手术时[13]可以通过减少肾上腺素、 去甲肾上腺素、 IL-6的释放,减缓腔镜手术时血流动力学的剧烈变化。 利多卡因[14-15]静注可稳定细胞膜抑制炎症因子的合成及释放,抑制氧自由基及N2O的产生。 刘庆文等[14,16]在幼鼠身上研究发现,利多卡因干预可以稳定细胞膜,减轻肠缺血-再灌注引起的肾脂质过氧化所致的损伤,抑制自由基的生成; 利多卡因可以通过降低肠缺血-再灌注肌酐浓度及降低丙二醛含量及髓过氧化物酶活性,下调组织中TNF-α及细胞间黏附分子1(inter cellular adhesion molecule-1,ICAM-1)的表达,从而对因小肠缺血-再灌注所致幼龄SD大鼠肾损伤发挥保护作用,其作用机制可能与利多卡因稳定细胞膜,抑制中性粒细胞激活,抑制炎性介质的释放,减少自由基的生成有关。 麻醉诱导时对合并快速性心律失常的老年患者在全麻诱导期静脉复合注射利多卡因能够合理地控制诱导期血压变化减少患者注射痛。 杨艳峰等[17]发现全麻过程中单次注射 1.5 mg/kg 的利多卡因,随后持续静脉泵注利多卡因1.5 mg/(kg·h)直至术毕,可以减少阿片类药物的用量,缩短术后肠麻痹时间,减少住院时间,降低住院费用。

3.2 骨科手术

利多卡因用于骨科手术全麻时,不仅具有镇痛作用,还可以改善微循环。 郭正纲等[18]对80例行脊柱手术的患者进行了临床试验,发现利多卡因能显著减少舒芬太尼及丙泊酚用量; 这对于老年患者来说,不仅减少了大量阿片类药物使用的副作用,还减少了丙泊酚引起血流动力学剧烈波动的可能。 金惠铭等[19]在研究利多卡因改善断肢微循环的机制中提出,利多卡因引起断肢大鼠微动脉扩张,同时有血浆血栓素A2(TXA2)减少血小板聚集抑制红细胞变形能力提高的作用,表明利多卡因可改善断肢动物微循环增加血管灌流量。

3.3 心脏手术

利多卡因具有稳定血流动力、 抑制免疫细胞活性及炎症介质释放等作用,复合有心肌保护作用的药物七氟醚,对非体外循环冠状动脉旁路移植术患者可缩短机械通气时间对术后人口肌酶影响较小,有可能降低心肌酶谱。

Insler等[20]认为持续输注小剂量利多卡因并没有显著减少冠状动脉搭桥术患者术后芬太尼、 咪达唑仑或心得安的需要量。 同样,利多卡因输注也不能缩短拔管时间、 ICU住院时间或住院时间。

3.4 神经外科手术

利多卡因用于全身麻醉时,可以显著减少阿片类药物舒芬太尼用量、 术后疼痛及靶控输注丙泊酚的用量。 在神经外科手术时,对于脑血管具有双向剂量依赖性的双向反应; Yano 等[21]发现静脉注射利多卡因3～15 mg/kg,血药浓度<400 μg/mL时脑动脉收缩,>800 μg/mL时扩张,人体静脉注射2%利多因1 mg/kg 2 min时测得血药浓度为2 μg/mL,临床治疗心律失常或麻醉防治气管插管或拔管时心血管反应的常用量是1.5～2.0 mg/kg,治疗用血药浓度为3～6 μg/mL,理论上脑血管呈收缩反应,影响颅内压的主要因素系脑组织、 脑脊液和脑血管,脑血管扩张,脑血管容积增大,颅内压急剧升高,而脑血管收缩,颅内压可快速下将。 静脉注射1.5 mg/kg后,颅内压降低,脑氧耗量降低17.6%。

3.5 妇科手术

Bryson等[22]对90名行全麻下腹式子宫切除术的患者静脉注射1.5 mg/kg的利多卡因后,持续泵注3 mg/(kg·h)的利多卡因,得出结论,认为术中静脉利用利多卡因并不能减少住院时间,对于改善子宫切除术后的镇痛和恢复也没有客观影响。

4 利多卡因在围术期的应用及机制

4.1 利多卡因在气道管理中的应用

利多卡因可以减弱拔除气管导管所引起的收缩压升高、 舒张压上升和心率增加; 降低呛咳反应。 静脉注射利多卡因复合右美托咪定气管插管全身麻醉诱导期间,能够减少气管插管期间丙泊酚的使用剂量且能维持插管期间合适的麻醉深度同时更好的降低心血管不良反应的发生。 何健芳[23]对120例行全麻下甲状腺切除的患者进行研究,静脉注射利多卡因联合右美托咪定,可以有效抑制拔管时的呛咳反应,维持血流动力学的稳定。 利多卡因联合瑞芬太尼[24]用于全身麻醉苏醒期可以有效减少拔管时血流动力学变化及呛咳反应,改善苏醒质量,减轻患者疼痛,并且不延长苏醒时间。 利多卡因减弱拔除气管导管所引起的收缩压升高、 舒张压上升和心率增加,可能的机制是通过抑制气管拔管有关的交感反应,降低儿茶酚胺浓度,从而提高气道对拔管刺激的阈值。 有研究表明利多卡因抑制交感反应的途径是其作用于交感神经细胞 Na+通道,与电压依赖性Na+通道内侧靶位结合后,引起 Na+通道蛋白构象变化,Na+通道失活,闸门关闭而阻滞 Na+内流,抑制动作电位产生,阻断神经传导,从而抑制交感反应。

4.2 麻醉维持期间

麻醉维持期间持续输注利多卡因[25],有利于减少围术期丙泊酚的用量,减少阿片类药物的使用及术后疼痛,减少术后恶心呕吐发生率,减少住院时间。 其机制可能是利多卡因作用于脊髓的抗伤害作用,作用于电压门控离子通道和配体在脊髓神经元电压门控离子通道或脊髓调节细胞内外离子的浓度跨膜电位变化调节神经元的兴奋性影响了放电频率和神经纤维的动作电位传导速度。 利多卡因以GPCR为靶点,参与许多细胞信号传导过程,这不仅可以解释其镇痛、 痛觉过敏作用的机制,而且可能可以解释利多卡因的一些其他临床效果,如它的神经保护、 抗炎和抗癌药物致敏作用。

4.3 多模式镇痛

随着多模式镇痛及ERAS理念的提出,因利多卡因可减少普通外科患者术后使用大剂量阿片类药物引起的各种副作用,缩短住院时间,降低住院费用等显著优点,也开始应用于围术期镇痛。 王运洁等[26]对腹腔镜下行直肠癌根治术的40例患者围术期静脉输注利多卡因,诱导前1 mg/kg 10 min推完,随后以2 mL/(kg·h)持续输注直至手术结束,行这种超前镇痛可有效提高镇痛效果有效缓解术后疼痛减少术后阿片类镇痛药物的用量促进患者术后肠道功能的恢复缩短患者住院时间,降低住院费用。

Kranke等[27]回顾性研究发现围术期持续静脉输注利多卡因可以降低术后 (尤其是术后早期) 疼痛评分,并且可以减轻术后恶心呕吐、 加快胃肠道恢复、 缩短住院时间和减少阿片类药物使用。

5 利多卡因用于治疗慢性疼痛

利多卡因缓解疼痛[28],利多卡因的代谢产物可抑制甘氨酸的转运增加脑脊液和血液中甘氨酸浓度。 脑脊液和血液中甘氨酸浓度增加恢复了脊髓甘氨酸的抑制作用降低了慢性疼痛的发生率。

综上所述,利多卡因在围术期的应用及机制已经得到了广泛研究,但是仍有部分机制尚不清楚,利多卡因在单次注射及持续输注的过程中的药物代谢动力学有待进一步研究。 计算利多卡因药物代谢动力学可以更好的帮助我们更合理的使用利多卡因。