成瘾物质线索反应性及其神经机制的研究进展

杨平原，江海峰，赵 敏

上海交通大学医学院附属精神卫生中心物质依赖与成瘾科，上海200030

物质成瘾是一种慢性复发性脑疾病。成瘾者通常表现为从偶然使用逐渐发展为强迫性使用的过程，其中枢神经系统发生适应性改变，使个体陷入耐受、依赖、敏化、渴求以及复吸的循环而不能自拔。目前，治疗物质成瘾最大的难题被认为是预防复吸，而渴求是导致复吸的主要原因，因此降低渴求是打破恶性循环的关键环节［1］。研究［2］显示，成瘾者在戒断期的渴求至少持续5周，此期间极易复吸。此外，关于渴求的负性信念也会增加复吸的风险。成瘾物质相关线索是指与药物使用同时出现的刺激信号和情景因素，可以引起成瘾者的生理和行为反应，产生心理渴求，导致复吸。这些相关线索主要包括离散线索、辨别线索和情境线索。个体暴露于相关线索时被观察或测量到的反应即为线索反应性（cuereactivity，CR）。临床上一般通过成瘾物质相关线索诱发的主观体验（如渴求）反映个体对相关线索的反应性。此外，生理反应（如心率、呼吸、皮肤温度、唾液分泌等的变化）、行为学改变、脑区活动改变等也可以作为评价CR 的指标［3］。研究［4］显示，成瘾物质CR 的强弱可以作为复吸的预测指标或是预测成瘾者未来的转归。因此，研究成瘾者对成瘾物质的CR 有助于深入理解成瘾的神经机制。

1 CR的理论假说

关于CR 的形成目前有3 种主要的理论假说。Wikler［5］认为，CR 是一种非条件性药物戒断引发的条件性反应。在使用成瘾物质时，使用者暴露于相关线索，即将相关线索与戒断反应联系在一起。当再次暴露于相关线索时就会诱发非条件性的戒断样反应。Stewart 等［6］提出，CR 是一种非条件性药物效应引发的条件性反应。成瘾物质相关线索与药物本身带来的愉悦感受联系在一起，产生药物样的条件反射。而Siegel［7］的理论则认为，CR 是对抗非条件性药物效应而产生的条件性反应，是自身调节的一部分，会导致耐受性增加。这些不同的理论假说可能与成瘾物质线索暴露的时机不同有关。所有的理论假说都是基于经典条件反射，故都将CR 视为一种条件反射。但是CR 不仅是条件性的，还有认知功能参与其过程。此外，CR 的形成和强度可能受到一些因素的影响，如线索本身的性质、成瘾物质使用者的个体因素以及情景因素等。因此，对CR 不同维度、不同指标的研究和探索有助于解释其发生机制。

2 CR的神经电生理机制

近年来，研究者采用神经电生理技术作为研究成瘾物质CR 的手段之一。事件相关电位（event-related potential，ERP）能够反映刺激或反应的时间，且受主观因素的影响小。其中，P300 和晚正电位（late positive potential，LPP）这2 个反映认知过程的重要指标被认为与CR有关［8］。对尼古丁、海洛因、大麻、酒精、阿片类物质的“视觉Oddball任务”的研究［9-12］均报告成瘾者接受成瘾物质相关刺激时诱发的P300 波幅明显增大，反映了成瘾者的CR增强。相比P300，成瘾线索相关的LPP能够准确地反映前中部脑区的激活情况［13］。酒精、可卡因、尼古丁等线索诱发任务的研究［14-16］中，成瘾者均表现出LPP 波幅增大。而Versace 等［17］和Wölfling 等［18］认为，成瘾者一般仅对成瘾物质相关的刺激表现出LPP 波幅增大，而当成瘾者对其他正性刺激同时表现出LPP 波幅降低时，意味着个体更容易发生复吸。

以动物模型为研究对象的植入式电生理采集技术，使得观察CR 神经环路上各脑区的关联性成为可能。其中，局部场电位（local field potential，LFP）由低频的细胞外电位波动形成，反映神经元局部网络的兴奋性和抑制性突触后电位的总和，突出了神经网络中各神经元的协同作用，能较好地反映目标脑区的电活动。频域是以电信号为纵轴，以频率为横轴，分析研究电信号与频率关系的坐标系。通常LFP 信号从频域和振幅上被划分为α、β、γ、θ、δ 等不同频段，其对应的滤波信号具有不同的生理意义。其中，β、γ 波振荡常常作为研究神经活动的指标，且与学习、决策过程密切相关，而θ波振荡与奖赏过程密切相关，这些均可能参与CR的过程［19-20］。研究［21］认为，成瘾物质相关线索诱发的P300可能是由δ和θ波振荡产生的。McCane等［22］发现，酒精成瘾大鼠在面对酒精相关线索刺激时，表现为前额叶皮质（prefrontal cortex，PFC）-伏隔核（nucleus accumbens，NAc）2 个脑区间θ 波振荡的同步化显著增强［F（4，190）=6.82，P=4.1×10-6］，提示2个脑区存在同步关联性。中脑边缘系统相关脑区［例如内侧PFC（medial PFC，mPFC）-前扣带回（anterior cingulate cortex，ACC）-NAc］LFP 的同步化可能是反映成瘾CR 的重要指标之一，但目前缺少更深入的研究。

3 CR的神经环路基础

研究［23-24］认为，物质成瘾一般与2 条重要的神经环路功能异常有关：mPFC-腹侧纹状体环路和背外侧前额叶皮质（dorsolateral PFC，DLPFC）-背侧纹状体环路。前者与犒赏、线索学习有关，而后者与控制执行功能有关。mPFC-腹侧纹状体环路，又称边缘系统神经环路，主要涉及：①mPFC，从前额叶中部延伸至眶额叶皮层（orbitofrontal cortex，OFC）区域，参与处理和控制认知过程。物质成瘾者认知功能受损与mPFC 功能异常有关［25］。②OFC，位于mPFC 腹侧。参与刺激相关的反馈抑制和学习过程。OFC 功能异常可能导致习惯性和不计后果的用药行为［26］。③ACC，属于边缘系统的一部分，参与注意、情绪调控、冲动控制及动机驱动的过程［27］。④NAc，位于基底核与边缘系统交界处，与嗅结节构成腹侧纹状体，参与调控目标导向和习惯行为［28］。⑤脑岛，位于额叶和颞叶之间的深部脑皮质结构，与PFC、ACC、OFC、杏仁核等均有功能连接［29］。该环路相互协作，参与线索信息自下而上的传递、自身相关信息的评估及趋向/回避行为的调控等，是CR的关键环路［30］。

成瘾者存在边缘系统神经环路功能异常。研究［31-32］发现，可卡因使用者在戒断期间OFC 和ACC 功能活动抑制至少3～5 周，而在成瘾物质相关线索诱发渴求时OFC功能活动增强。相比普通人群，成瘾物质相关线索能够增强成瘾者mPFC、NAc等脑区的活动，而NAc对其他常规奖励刺激（比如食物）的反应性下降。此外，NAc 对成瘾物质的CR 增强会增加复吸的发生［33］。关于脑岛的结构及功能影像学研究［34］也发现，成瘾物质使用者脑岛的体积减小，功能连接减弱，提示其功能异常可能与冲动控制受损有关。Meta 分析［35-36］结果认为，成瘾物质相关线索可以激活边缘系统神经环路的整体功能活动，也可以通过该环路的功能活动预测个体复吸结局。边缘系统神经环路的功能活动可作为反映成瘾物质CR 的生物标志物之一。

4 CR的神经生物化学基础

当个体使用成瘾物质并对相关线索形成条件化时，大脑开始出现神经适应性的改变。多巴胺（dopamine，DA） 主 要 通 过 激 活D1 受 体 和 γ - 氨 基 丁 酸（γ-aminobutyric acid，GABA）及谷氨酸（glutamic acid，Glu）共同调控突触适应性改变的过程。研究［37］发现，当可卡因使用者暴露于可卡因相关刺激时，纹状体DA水平显著升高（t=2.3，P＜0.05），其升高趋势与个体对于可卡因主观渴求的程度相关（r=0.50，P=0.04）；提示暴露于药物线索时，DA 水平的改变能够反映个体CR 的强弱。成瘾物质相关线索诱发的DA升高能够体现个体物质成瘾的严重程度，提示物质成瘾的神经机制之一可能是个体DA信号通路对条件反射的反应性增高［38］。

Glu是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质，广泛存在于与成瘾相关的脑区。其受体参与强化药物的奖赏效应、促进线索条件化的形成。其中研究最多的是N-甲基-D-天门冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体（α -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid receptor，AMPAR）这2 种离子型Glu 受体。研究［39］发现，可卡因成瘾的小鼠通过成瘾物质相关线索诱发觅药行 为， 其mPFC 区 域 的Glu 受 体N2A/B 表 达 增 加［F（1，42）=25.11，P＜0.0001］，提示NMDAR 可能参与了成瘾相关线索的行为反应过程。而GABA 是中枢神经系统的抑制性神经递质，可能与CR 的消退有关。研究［40］发现，AMPAR 参与强化觅药行为和线索条件化的形成，其拮抗剂托吡酯可用于干预成瘾线索诱发的认知和行为障碍。而GABA 受体B 激动剂巴氯芬能够减少小鼠对酒精线索诱发的渴求和觅药行为。功能磁共振研究［41］显示，使用大剂量巴氯芬治疗的酒精依赖者双侧尾状核、背侧ACC 对酒精的CR 明显降低。Glu 与GABA 在CR 中的神经机制尚未阐明，未来需要更多的相关研究。

5 基于CR的成瘾治疗

基于目前成瘾物质CR 研究的基础，临床上使用了相应的药物、心理及物理治疗手段，其中大部分在临床或者行为学实验中已经被证实有效，但是具体的作用机制仍需深入研究。纳曲酮、恩丹西酮、阿坎酸等在用于酒精成瘾治疗时可以降低前额叶-纹状体的功能活动，降低对酒精的CR［42］。临床前研究［43］证实，D-环丝氨酸、伐尼克兰等可以降低CR，在ACC、OFC等脑区的改变最明显。阿片类替代治疗常用的美沙酮和丁丙诺啡能够有效减少脑岛、杏仁核、海马等区域的CR，但是长期的替代治疗无法消除已习得的CR［44］。心理治疗或联合药物治疗能够降低大脑对成瘾物质的CR，使个体暴露于成瘾物质相关线索时，相关脑区的激活减弱，目前常用于酒精或尼古丁成瘾的人群［45］。心理治疗手段主要包括认知行为治疗（cognitive behavioral therapy，CBT）、线索暴露治疗 （cue-exposure therapy， CET） 、 动 机 访 谈（motivational interviewing， MI） 和 认 知 偏 向 修 正（cognitive bias modification，CBM）等。

近 年 来， 经 颅 磁 刺 激 （transcranial magnetic stimulation，TMS）在神经、精神及康复领域得到越来越多的应用。TMS 能够增强或者减弱目标脑区皮层的兴奋性，增强神经元重塑和大脑功能网络连接，增强大脑皮层的抑制功能［46］。研究［47］发现，TMS可以降低酒精、尼古丁、可卡因成瘾者的渴求，改善情绪症状和认知功能，改善戒断症状。使用连续性θ 节律脉冲刺激（continuous θ burst stimulation，cTBS）刺激腹内侧PFC（ventromedial PFC，vmPFC）区域可以降低mPFC-腹侧纹状体环路相关脑区的CR，提示非侵入性的脑刺激技术可能成为一种降低渴求及复吸风险的可靠的治疗手段［48］。

6 结语

CR 是物质成瘾的特征之一，是诱发渴求、预测复吸的重要因素。关于CR 形成的理论尚存争议，其实质是一种条件反射，但有认知加工过程参与其中。采用多通道的线索刺激有助于全面了解CR 的相关脑区及其功能。CR 激活的脑区会受到线索通道属性的限制。相对于单通道线索来说，多通道（视觉、听觉、味觉、嗅觉、触觉）线索材料更接近现实情境，其研究结果也具有较高的可信性和可靠性。目前关于CR 研究常用的手段有电生理技术和功能磁共振成像，它们的时间分辨率和空间分辨率较高，能够客观地反映CR。然而，由于技术方面的限制，神经电生理对于CR 的描述并不完整，成瘾动物模型或许是未来研究的方向。另外，竞争性神经行为决策系统（competing neurobehavioral decision system，CNDS）理论认为，成瘾大脑同时存在犒赏功能环路活动增高和控制执行功能环路活动抑制，两者均可能对CR 产生影响。因此，临床上常常采用以下策略对物质成瘾进行干预：抑制mPFC-腹侧纹状体环路的功能活动或增强DLPFC-背侧纹状体环路的功能活动。近年来，新型毒品吸食人数逐渐上升，但仍缺乏有效的治疗药物，因此治疗的重点仍然是预防复吸。心理治疗尽管有效，但耗费人力物力。物理干预技术（如TMS）为治疗成瘾、降低CR、减少复吸提供了新思路。总之，研究CR 及其神经机制能够帮助解释物质成瘾的形成机制，为寻找临床干预治疗的新靶标、遏制成瘾物质蔓延助力。