超声造影应用于诊断膀胱良恶性肿瘤的研究进展

于 洁，李 凡

上海交通大学附属第一人民医院超声科，上海200080

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，其早期正确的诊断有助于患者得到及时治疗，从而提高患者的生存率。膀胱癌患者多以血尿为首发症状。随着我国体检的普及，超声已成为这些血尿患者首选的影像学检查手段之一。尤其是近十几年来，超声造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）技术的出现，进一步提高了超声对肿瘤的定性诊断能力。本文就CEUS技术对诊断膀胱良恶性肿瘤的应用做一综述。

CEUS是超声诊断技术上的一个革命性飞跃。传统的超声成像是基于解剖形态学的呈现，而CEUS技术将超声成像带入到微循环显示的领域。此技术可在体内引入造影剂微泡，其在超声交变声压的作用下产生非线性震荡，利用一定的技术提取震荡后产生的谐波信号，同时抑制组织基波信号，从而实现清晰地显示组织及病变微循环灌注的目的［1-2］。目前，应用于临床的超声造影剂声诺维是一种微泡悬浮制剂，内含惰性气体六氟化硫，包壳为磷脂。微泡经呼吸排出体外，不经肝肾代谢，有良好的安全性。微泡直径范围＜10 μm，平均2～5 μm，与红细胞直径相近，且造影剂不进入组织间隙，因此是良好的血池示踪剂［3-5］。

1 CEUS对膀胱癌的诊断效能

1.1 与彩色多普勒技术及微血管成像技术的比较

膀胱肿瘤在生长过程中会形成丰富的新生血管，对这些新生血管的清晰显示有助于诊断膀胱肿瘤。传统的彩色多普勒血流显像（color Doppler flow imaging，CDFI）技术虽能显示肿瘤血管，但对细小低速的血流显示受限，且易受仪器设置及操作者的主观调节影响，导致诊断效能有限。在CDFI 技术之后的超微血管成像（superb microvascular imaging，SMI）技术可通过抑制杂波、减少运动有关的噪声和伪像，实现低速血流的显像［6-8］。其显示血流的能力优于CDFI，但仍不及CEUS［9］。刘启平等［10-11］在36 个膀胱肿瘤中，对比了CDFI、SMI 及CEUS 对肿瘤血管的显示水平，结果发现，CDFI 的血流显示率为69.4%，SMI 和CEUS 的显示率达100%，CEUS 较SMI 能显示肿瘤内更为细小的血管。研究［12］表明，CEUS 可显示内径细达40 μm 的微血管；并可实时动态反映造影剂在肿瘤内的增强和消退的全过程，为诊断提供更为丰富的信息。在CEUS中，典型的膀胱癌表现为：动脉期较周围正常膀胱壁更为快速增强，达峰时肿瘤呈明显高增强；消退期肿瘤内造影剂较周围正常膀胱壁更为缓慢消退。基于这种特异的表现，CEUS显著提高了膀胱癌的诊断效能，尤其是诊断的特异性及准确率。杜联芳等［13］对比了常规超声和CEUS在48例膀胱肿瘤中的诊断效能，结果表明，常规超声对膀胱癌诊断的敏感度、特异度及准确率分别为100.00%、58.33%和90.56%，而CEUS 将特异度及准确率分别提高至77.78%和96.00%。Nicolau 等［14］有同样发现，常规超声对膀胱癌诊断的准确率为72.09%，CEUS 提高诊断准确率至88.37%。

1.2 受膀胱容量的影响

适宜的膀胱容量是清晰显示膀胱肿瘤的前提。当膀胱充盈不佳时，膀胱内肿瘤的显像容易受肠道气体干扰，尤其是膀胱前壁和顶部的病变容易漏诊；而膀胱过度充盈则使膀胱壁明显变薄，正常的3层结构融为一体，难以发现膀胱壁的微小病变。有学者比较了不同膀胱容量时膀胱壁各层结构的显像率，结果表明，膀胱容量为（160±50）mL 时，膀胱壁层次的显像最为清晰，是膀胱癌CEUS成像诊断的适宜容量［15］。

2 CEUS对膀胱癌的分期诊断

膀胱癌的正确诊断是决定其治疗方案的第一步，而对肿瘤分期的有效评估是制定治疗方案及评估患者预后的重要依据［16-17］。在第8 版美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC） 分 期 标准［18］中，按照肿瘤对膀胱壁浸润程度的不同将膀胱癌分为5 期，包括原发肿瘤（Tx 期，原发肿瘤无法评估；T0期，无原发肿瘤存在；Ta 期，非浸润性乳头状癌；Tis期，原位癌）、T1期（肿瘤浸润固有层）、T2期（肿瘤浸润至固有肌层）、T3期（肿瘤超过肌层侵犯膀胱周围脂肪组织）及T4期（肿瘤侵犯临近器官）。

常规灰阶超声（常规超声）对膀胱癌分期评估能力尚存争议。首先，受探头分辨率的影响，常规超声对膀胱各层次的分辨力有限；其次，常规超声有一定的主观性，受操作者主观影响较大；再次，膀胱充盈量过大或过小，均会影响膀胱壁各层次的辨别。在常规超声中，区分膀胱癌非肌层浸润性（Ta、Tis 和T1期）和肌层浸润性（≥T2期）的主要标准为膀胱壁肌层低回声的连续性。在非肌层浸润性膀胱癌中，肌层低回声完整连续，而在浸润性膀胱癌中，肌层回声出现中断。Tadin 等［19］报道，常规超声对T1期膀胱癌诊断的准确率为94.5%，对T2～T4期诊断的准确率在84.9%～91.8%之间。而Caruso等［20］报道，常规超声对膀胱癌分期评估诊断性能较差，常规超声在鉴别肌层和非肌层浸润性膀胱癌的受试者操作特征曲线（receiver operator characteristic curve，ROC curve）的曲线下面积（area under the curve，AUC）仅为0.613。

CEUS 较常规超声显著提高了膀胱癌分期的诊断效能。这是因为正常膀胱肌层在CEUS 中无明显造影剂充填，呈低增强的表现；而黏膜层有丰富的血管，在CEUS中呈高增强的表现。这种鲜明的对比增加了CEUS对膀胱层次的辨别能力。当肿瘤浸润到肌层时，肌层会与肿瘤呈现同步高增强。Caruso 等［20］报道，CEUS 对鉴别肌层浸润性和非肌层浸润性膀胱癌的诊断效能极高，AUC 达0.996。杜联芳等［21］报道，CEUS 可准确评估膀胱癌的T3、T4期，但会高估T1期、低估T2期，总体准确率达93.75%。Gupta 等［22］研究表明，CEUS 对Ta 期、T1期及肌层浸润性膀胱癌分期诊断敏感度分别为75%、65%及90%，特异度分别为95%、85%及92%。

3 CEUS对膀胱癌的分级诊断

膀胱癌的分级评估同样是患者治疗方案与预后评估的重要影响因素之一［23］。膀胱癌的主要病理类型为尿路上皮癌（约占膀胱癌的90%）［24-25］。2004年，世界卫生组织将尿路上皮癌分为低度恶性潜能的尿路上皮癌、低级别及高级别尿路上皮癌。在尿路上皮癌中，低级别癌很少进展为侵袭性肿瘤，患者预后较好；而高级别癌侵袭性高，患者预后差［26］。

高、低级别的尿路上皮癌患者在常规超声上可呈现肿瘤形态大小的差异。低级别肿瘤多较小，呈息肉状，基底窄，或基底有细蒂；而高级别肿瘤瘤体较大，基底宽，无蒂。这些声像图表现可辅助肿瘤的分级评估。使用CEUS可差异化显示高、低级别尿路上皮癌的肿瘤微循环灌注特征，尤其通过使用时间-强度曲线（timeintensity curve，TIC）定量分析，可为分级诊断提供更丰富的信息及定量评价的指标。Li等［27］在一项前瞻性研究中发现，相较于低级别尿路上皮癌，高级别癌在CEUS上表现为更快增强，更慢消退，且峰值强度更高。出现这种差异化表现的原因可能是：高级别肿瘤血管发育迅速，血管管腔较小，血管壁薄，血管内皮发育不全，无平滑肌细胞和神经终端调控。这些特征使血管收缩和舒张功能出现障碍，由此表现为微循环灌注增加。Guo 等［28］的研究亦表明，高、低级别尿路上皮癌在TIC 分析中的峰值降半时间（time from peak to one-half，TPH）及下降斜率（descending slope，DS） 的组间差异显著（均P＜0.001），高级别组较低级别组TPH 明显延长（P＜0.001），DS 明显减小（P＜0.001）；病理结果证实，高级别肿瘤微血管密度（microvessel density，MVD）较低级别肿瘤更为丰富，TPH与MVD呈线性相关（r=-0.76，P＜0.01）。

4 CEUS对良恶性膀胱病变的鉴别诊断

利用CEUS可有效鉴别出膀胱的良恶性病变。膀胱良性病变主要包括膀胱内翻性乳头状瘤、腺性膀胱炎、血凝块以及突入膀胱的前列腺等。在常规超声中，这些病变的声像图表现易与膀胱癌相混淆。而在CEUS中，膀胱癌呈高增强的表现，膀胱良性病变多呈等增强、低增强或无增强的表现。

膀胱内翻性乳头状瘤是起源于膀胱黏膜上皮的良性肿瘤，由慢性炎症刺激导致膀胱黏膜上皮增生形成。此肿瘤内部无明显滋养血管，血供主要来自周围膀胱壁，且不侵犯膀胱肌层。因此，肿瘤在CEUS上多表现为低增强［29-32］。腺性膀胱炎是膀胱黏膜上皮的增生性疾病，好发于膀胱三角区、膀胱颈部和输尿管口［33］。在CEUS 上表现为慢进同退等增强，可与膀胱癌作鉴别诊断［34］。膀胱内血块与膀胱肿瘤在灰阶声像图上易混淆，尤其是陈旧性的血块，随体位改变不明显；不仅如此，当膀胱内充满血凝块时，会掩盖膀胱肿瘤的显示。而CEUS可准确地鉴别膀胱肿瘤与膀胱内血块沉积。血块在CEUS上无增强，而肿瘤呈明显的增强［35］。CEUS 还可以帮助鉴别膀胱三角区肿瘤及突入膀胱的增生前列腺。这是由于膀胱肿瘤富含新生血管，在CEUS显像中，新生血管的增强明显快于增生的前列腺组织。

5 CEUS的局限性

虽然CEUS能明显提高膀胱癌的诊断效能，但其成像离不开常规超声的显示，且操作具有一定主观性，对较小病变、扁平或地毯样病变，仍存在漏诊的可能。此外，肿瘤的位置也会影响CEUS 的图像质量和分期的准确性［36-37］。

6 结语

CEUS是一种安全性好、可以敏感捕捉肿瘤微细血管且能实时动态成像的检查方法，已成为临床上不可或缺的一种影像学技术。CEUS较常规超声显著提高了膀胱癌的诊断效能，可辅助评估膀胱癌分期与分级，有助于与良性病变进行鉴别诊断。