MR扩散加权成像在软组织肿瘤中的应用进展

阳艳语 ，张凯，张丽娜 ，王绍武*

软组织肿瘤(soft tissue tumors，STTs)起源自间叶组织，组织病理学类型繁杂，各种类型肿瘤间和肿瘤内异质性高[1]，初诊时肿瘤情况、治疗方法以及是否发生复发和/或转移等都决定着STTs患者的预后。影像学检查在STTs患者初诊及随诊中都是不可或缺的环节。MRI因良好的软组织分辨率已成为STTs诊疗评估主要辅助技术，常规MRI能提供肿瘤位置、大小、边缘等形态学特征，但不能反映肿瘤功能性病理变化信息[2]。MR扩散加权成像能够检测活体组织水分子扩散状况，分辨正常与病变组织、不同病变组织之间微观结构的变化。本文就MR扩散加权成像技术在STTs中的应用进展综述如下。

1 MR扩散加权成像常用技术类型及相关参数

MR扩散加权成像基于水分子的扩散特性，提供细胞密度、细胞膜完整性等病理生理改变信息。近年来，用于STTs临床研究的技术类型主要有：(1)单指数扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)，目前应用最广泛的模型，其中单次激发平面回波成像序列具有采集速度快且保留相对较高信噪比的特点，成为获取单指数DWI最常见的方法[1]。定量参数ADC值由两个b值拟合得出，用来评估水分子扩散受限程度。而b值的选择目前尚无统一标准，Subhawong等[3]建议最低b值取50 s/mm2，以减轻血液灌注对ADC值的影响。ADC值在感兴趣区内测量，但考虑到STTs高度异质性，ROI的大小和位置在很大程度上影响ADC值，ADC值的可重复性也成为临床工作中亟待解决的问题。Ahlawat等[4]在STTs中用3种ROI测量方法(肿瘤最大层面法、预定义的三层勾画法和基于观察者的三层勾画法)，并与全肿瘤勾画法进行比较，发现4种ROI勾画方法测得ADC值均有良好的观察者间一致性(ICC:0.78～0.90)，可重复性较好，且肿瘤最大层面法所需测量时间最短，在临床实践中最为便利。(2)体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)模型即多b值扩散加权成像，通过双指数拟合函数区分水分子扩散和毛细血管灌注效应，并用定量参数D值、D*值和f值表示，其中真扩散系数D值提供纯水分子扩散信息，伪扩散系数D*值为微循环灌注对应信息，灌注分数f值代表微循环扩散占总体扩散比例。在b值较低(b＜200 s/mm2)时，信号主要受微循环灌注影响；高b值时主要体现水分子真实扩散效应。软组织肿瘤IVIM扫描中通常设置10～14个b值，范围从0 s/mm2到1500 s/mm2[5-7]。(3)扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)兼顾水分子各向异性扩散特征，并以定量参数各向异性分数(fractional anisotropy，FA)和相对各向异性(relative anisotropy，RA)表示。DTI除了可获得水分子扩散信息，还能通过纤维示踪技术描绘肿瘤和纤维束的关系，观察纤维束的受压、移位、破坏情况[8]。(4)扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)在DTI技术上延展，根据非高斯模型，用定量参数平均峰度(mean kurtosis，MK)和平均扩散率(mean diffusivity，MD)反映水分子扩散和组织微观结构变化程度[9];水分子呈非高斯扩散越明显，表明组织微观结构越复杂，MK值越大。当b值较高(b＞1000 s/mm2)时，信号衰减明显偏离高斯分布，因此软组织肿瘤DKI扫描大多设置3～5个b值，最高b值可达2100 s/mm2[6,10]。

2 MR扩散加权成像技术在软组织肿瘤中的应用进展

2.1 软组织肿瘤的良恶性鉴别

随着STTs恶性程度增加，肿瘤细胞核异型增多、细胞密度增加、细胞外间隙减小，导致细胞内、外水分子扩散受限。大量研究表明[11-14]，恶性较良性软组织肿瘤ADC值低。同时，STTs异质性高，瘤内成分复杂，病灶内黏液样基质能够增加水分子扩散，导致ADC值升高，部分良恶性软组织肿瘤ADC值重叠。Song等[15]对123例STTs患者行DWI检查，当ADCmean和ADCmin阈值分别为1.348×10-3mm2/s及0.805×10-3mm2/s时，对其良恶性鉴别诊断性能最佳，而将黏液样和非黏液样STTs分组研究发现，当ADCmean和ADCmin阈值为1.132×10-3mm2/s及0.631×10-3mm2/s时，对非黏液样STTs良恶性鉴别诊断性能最佳。此外，考虑到ROI对ADC值的影响，Bonarelli等[16]探讨手动和半自动ROI定位方法对STTs良恶性鉴别诊断的影响，发现两种方法测得ADC值观察者间一致性均较好(ICC:0.71～0.87)；但基于手动法测得的最小ADC值(阈值1.28×10-3mm2/s)具有较高的诊断敏感性和特异性(83%和63%)。IVIM较DWI能更好区分水分子扩散和微循环灌注，真扩散系数D值较ADC值也能更好地反映水分子的扩散。多数研究报道[7,17,18]，IVIM的定量参数D值、D*值和f值均能反映STTs细胞密度及灌注特性，区分良、恶性STTs。Gondim等[19]对65例非血管性非脂肪性STTs患者行DWI、IVIM检查发现，恶性较良性软组织肿瘤ADC值和D值明显降低，且在排除黏液样肿瘤时，D值的诊断敏感度提高16%～21%。目前，DTI技术在STTs中主要应用于周围神经鞘肿瘤，在其良恶性鉴别方面具有重要临床意义；在DTI模型中，不仅能够提供水分子扩散特性，还能观察组织内纤维束受侵情况。Mazal等[20]研究报道，在周围神经鞘瘤中，病侧FA值通常低于健侧；同时，利用纤维示踪图发现，恶性较良性周围神经鞘瘤神经束断裂严重，证明DTI有助于评估STSs周围神经浸润情况，对肿瘤切除计划后保留神经功能有很大价值。DKI对组织微观结构改变较敏感，有利于病变的早期诊断。Ogawa等[21]报道，MK值能够准确区分肌肉骨骼肿瘤良恶性，恶性肌肉骨骼肿瘤MK值较大，且MK值和最小ADC值具有强相关性。Liu等[22]对58例STTs患者行IVIM和DKI检查，发现恶性组较良性组D值、MD值和MK值明显减低(AUC分别为0.859,0.765和0.676)，且D值诊断特异性最好(82.93%)。同样，在张晓莉等[23]对26例STTs患者行IVIM和DKI检查的研究中，ADC值、D值、MK值和MD值诊断性能较高，在最佳阈值下其敏感度和特异度均能达到60%以上。同时，该研究还发现，D值与MK值和MD值联合诊断价值更高(AUC分别为0.958和0.915)。综上，DWI、IVIM、DTI和DKI在STTs良恶性鉴别方面均有探索，且各自具有优势。同时，ROI的选择在ADC图上进一步研究，不同ROI测得ADC值可重复性较好，但在ROI勾画时应尽量避开肿瘤组织囊变、坏死、钙化等区域，减小对ADC值的影响。但由于STTs高度异质性，在最佳b值选择、定量阈值确定等仍需要大样本的研究来进一步提高诊断准确性。

2.2 软组织肿瘤的组织病理学分级预测

肿瘤组织病理学分级常是预测患者预后和指导治疗方案的重要因素。常规MRI可以利用肿瘤的形态学特征评估组织学分级。Crombé等[24]对130例STTs患者行平扫和增强MRI检查，结果显示肿瘤坏死、T2WI不均匀信号超过50%和瘤周强化特征与Ⅲ级软组织肉瘤(soft tissue sarcomas，STSs)相关，并能将诊断准确性提高至50%以上。但病灶周围炎症反应、血管充血和过灌注等都会导致MRI瘤周高信号和瘤周强化表现。扩散加权成像通过观察水分子微观运动，对组织病理生理变化信息更为敏感。Chhabra等[25]对51例STSs患者行常规和增强MRI扫描以及DWI检查发现，Ⅲ级较I、Ⅱ级STSs平均ADC值显著降低，阈值为0.88×10-3mm2/s时，诊断敏感度和特异度达到62%和80%；阈值为0.98×10-3mm2/s时，辨别I级和Ⅱ、Ⅲ级STSs的敏感度和特异度为56%和88%；此外，DWI的诊断准确度与平扫和增强MRI联合分析相当，对于不能进行造影增强检查的患者，DWI可以增加常规MRI诊断特异性。不同级别的STSs在血流灌注上也有差别，理论上，高级别STSs较低级别新生血管增多、血供及血流量增高，IVIM在STSs分级评估中具有很好的发展潜力，且IVIM与动态增强MRI提供的灌注信息间的关联需要更深入的研究进行探讨。

2.3 软组织肿瘤的浸润评估和复发监测

外科手术切除是STTs治疗的主要方法，术前借助影像学检查确定肿瘤边缘十分关键。MRI检查在确定切除肿瘤边缘范围，辅助治疗方法，患者预后等方面有重要参考价值。Lee等[26]在一项对253例浅表STSs的研究中，在MRI下将浅表STSs与周围深筋膜的关系分为三类：无筋膜接触组、筋膜接触组和筋膜浸润组，发现筋膜浸润是导致浅表STSs的疾病特异性生存率降低的独立因素。Yoon等[27]、Hong等[28]指出，在常规MRI基础上增加DWI检查，可以提高STSs筋膜侵犯和边缘浸润的诊断能力。瘤周信号改变为肿瘤细胞浸润抑或单纯反应性水肿，仍是临床工作中争议较大的问题。IVIM和DKI较单指数DWI更能反映组织微观结构变化。Li等[29]对34例STSs患者行IVIM和DKI检查发现，标准ADC值、D值、MK值和MD值均能可靠地区分瘤周阳性和阴性浸润，其中MD值具有最好的诊断性能(AUC=0.85)，阈值为2.35×10-3mm2/s时诊断准确度、敏感度及特异度分别为88.2%、94.4%及81.3%。肿瘤浸润与否与外科手术切除范围密切相关，若将反应性水肿、炎症反应等过度诊断为瘤周浸润，则会导致不必要的扩大切除；而忽视瘤周浸润，又会造成切缘阳性，提高STTs患者局部复发率。据报道，切缘阳性患者局部复发率是阴性患者的5.9倍，但由于STTs多样的组织病理学类型、复杂重叠的影像特征，仍有30%～50%的病例以非计划切除的方式进行外科手术[30]。多项研究表明[31,32]，在非计划切除的STTs中，DWI较常规MRI更能确定STTs瘤床中的残留肿瘤，以期进行再次切除或后续治疗方案的调整。对于切缘阴性的患者，术后瘢痕、血肿等炎症反应在常规MRI和静态增强上常与复发肿块呈现类似的信号改变。Grande等[33]对37例术后STSs患者研究发现，DWI检查可提高常规MRI鉴别肿瘤复发和术后瘢痕的特异性，其中复发肿瘤的ADC值与术后瘢痕、血肿的ADC值均有差异。扩散加权成像技术可在一定程度上反映STTs的生物学行为，指导外科医师制定个性化手术切除方案，同时监测疾病进展，对患者预后具有重要临床价值。

2.4 软组织肿瘤的放化疗疗效评价或预测

近年来，放射治疗和化学治疗在STSs中展示出较好的治疗前景[34]。传统的实体肿瘤评估标准依赖于治疗干预前后肿瘤大小的变化[35]，但形态学的改变往往滞后于细胞代谢和功能的改变。放化疗后，因药物的细胞毒性作用，诱导肿瘤细胞凋亡、坏死，导致细胞密度减低、细胞膜破裂，水分子扩散增加。Moustafa等[36]对9例接受放化疗的STSs患者进行随访DWI检查发现，治疗后ADC值平均增加0.28×10-3mm2/s。Soldatos等[37]发现DWI可以提高常规MRI在STSs新辅助治疗后区分治疗反应相关炎性变化与残留肿瘤的灵敏度，且最小ADC值为2.0×10-3mm2/s与平均ADC值为2.2×10-3mm2/s时可作为判断治疗反应良好的阈值。IVIM与DWI一样，其参数值的变化能为治疗过程中肿瘤细胞密度的改变提供定量分析，早期了解治疗反应，Winfield等[38]对30例腹膜后STSs患者行DWI、IVIM检查发现，ADC值和D值在放射治疗后显著增加，且放疗前ADC值与细胞密度、间质类型和间质分级相关。近年来，组织病理学特征在STTs的评估中日益受到重视。多项研究表明[39,40]，组织病理学指标不仅在STTs的形成、侵袭、血管生成等方面发挥重要作用，还能预测放化疗疗效，其靶向药物也有望成为一种新兴的治疗策略。Li等[41]在一项40例STSs患者的IVIM和DKI与乏氧诱导因子(hypoxia-inducible factors，HIF)表达的相关性研究中，使用一种全新的影像-病理对照方法，实现影像和病理“面对面、点对点”精准对照，发现IVIM和DKI的定量参数D值、f值、MD值和MK值可用于评估软组织肉瘤HIF-1α表达水平，其中MK值为0.604时，对HIF-1α表达程度诊断敏感度达到78.3%，特异度达到88.2%。此外，ki-67、VEGF等免疫组化指标有助于了解STTs恶性程度，其靶向药物也在STTs治疗中发挥出巨大潜力。扩散功能成像参数与组织病理学特征之间的关联，有助于早期了解肿瘤生长情况，同时监测治疗疗效，起到早期预警和评估病情的作用，这可能成为未来STTs影像与病理精准对照研究的思路之一。

3 小结

在常规MRI基础上，扩散加权成像技术对于STTs的临床应用具有重要附加价值。但仍有较多问题需要解决，在最佳序列、参数的选择和诊断标准上尚未统一，还需要进一步的研究。相信在不久的将来，MR扩散加权成像技术不断的发展和完善，在STTs诊疗方面具有广阔的应用前景。

作者利益冲突声明：全部作者均声明无利益冲突。