磁共振成像鉴别肝细胞癌和肝内胆管细胞癌的研究进展

王曦，李红

原发性肝癌(primary liver cancer，PLC)是全球范围内常见的消化系统肿瘤，2018年我国肝癌新发病例达全球的55.4%，肝癌严重威胁我国人民的身心健康[1-2]。PLC的主要病理类型是肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)与胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)，二者具有相似的危险因素，但在发病机制、临床表现、治疗方法以及预后等方面差异显著，因此术前准确鉴别这两种肿瘤对临床有重要意义［3-4］。本文主要阐述磁共振成像技术在鉴别HCC和ICC中的诊断价值。

1 MRI平扫和动态增强扫描

Huang等［5］发现肝硬化背景下相当大比例的HCC和ICC有相似的增强模式，其中小病灶的鉴别更加困难。近年来MRI对比剂取得了令人振奋的发展，肝胆特异性对比剂既能反映病灶血供，又能评估肝细胞的功能，从而提高诊断准确率。Choi等[3]利用肝胆特异性对比剂鉴别两种肿瘤，发现仅门静脉期HCC病灶出现洗脱现象能提高诊断HCC的特异度，但敏感度会随之下降。Park等［6］使用非线性的树分类方法鉴别肝硬化背景下的PLC，认为评估肿瘤类型的初始分裂预测指标是动脉期边缘强化，且病灶内脂肪成分的存在可以较好的鉴别两种肿瘤。Wengert［7］等利用类似的树分类方法鉴别两种肿瘤，得到有统计学意义的影像学特征是肝包膜的回缩存在与否、T1WI延迟期的表现以及T2WI信号强度，但脂肪成分的分布无统计学意义。两组研究使用相似的方式却得到几乎截然不同的结果，可能是两组研究导致肝硬化的病因不同，PLC的亚型比例和扫描参数有差异。Ni等[4]认为仅动脉期边缘强化和扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)外高内低的“靶征”能较精准地鉴别直径≤3 cm的两种肿瘤。

MRI是诊断两种肿瘤的最常用检查方法，肝胆对比剂在细胞功能方面提供了更多信息，但是对HCC的敏感度也相应下降。肝硬化干扰ICC血供分布［8］、小病灶强化方式不典型［9］等因素，仅MRI平扫与动态增强鉴别肝硬化背景下的两种肿瘤具有一定难度。

2 DWI

基于单指数模型计算的表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)是反映生物组织中水分子扩散和灌注的人工参数。组织中随机运动的水分子越多，DWI上信号衰减越显著。谢玉海等［10］发现HCC的ADC值明显低于周边型ICC，差异有统计学意义。Wei等［11］研究结果与谢玉海等一致，也有研究表明［12-13］ADC值在HCC和ICC中差异无统计学意义。ADC全容积直方图与ROI的选择无关，较常规ADC值可以全面、客观地分析整个肿瘤的异质性。Lewis等［14］联合LI-RADS分类方法和ADC5%鉴别HCC与ICC，实验结果准确率达81.5%。田水水等［15］利用ADC直方图鉴别PLC，结果显示ADCmax有最大的诊断价值，ROC曲线下面积为0.901。而邹显伦等［16］通过分析ADC直方图鉴别两种肿瘤，发现ADC75%的ROC曲线下面积最大为0.791。田水水等认为两种疾病具有不同的生长特性，故感兴趣区并未排除坏死、囊变区域。

首先，部分学者[17]认为ICC有多种细胞起源，在一定程度上与HCC有相似的生物学行为，反映在DWI上为ADC值在HCC和ICC中有重叠。其次，DWI序列因空间分辨率有限对小病灶显示欠佳［18］。最重要的是，DWI受到水分子扩散和微循环灌注的双重影响，一种能在单次测算中分离水分子的真性扩散和微循环灌注的假性扩散的技术——体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)应运而生。

3 IVIM-DWI

1986年Le等［19］首次提出基于IVIM的双指数模型，在IVIM-DWI使用的参数中，纯扩散系数(Dslow)反映纯水分子的扩散，伪扩散系数(Dfast)反映毛细血管微循环灌注的扩散运动，灌注分数(f)表示局部微循环的灌注效应与微循环灌注效应的体积比。Choi等［20］发现HCC组Dslow显著低于ICC组，f值显著高于ICC组。Wei等［11］研究显示肝硬化的背景下HCC组ADC值和Dslow显著低于ICC组，而Dfast和f值在两组间没有统计学差异。Peng等［21］研究同样显示HCC组ADC和Dslow显著低于ICC组，但Dfast则显著增高。这或许能从病理学角度解释，HCC中肿瘤细胞密度高，排列成呈巢状，血管多而间质少，水分子扩散受限，而ICC中肿瘤细胞主要分布在病灶周围，瘤细胞多呈腺管状排列，水分子扩散较自由，从而导致ADC值和Dslow显著低于ICC组。因肿瘤血管发育不完全，血流速度和平均毛细血管长度差异大，在大多数研究中Dfast值重复性较差。其次，在临床上相当一部分ICC也是在肝硬化背景下发展而来，两种肿瘤的血供模式可能是相似的，因此会得到HCC与ICC的Dfast和f值没有统计学差异的结论。

不同研究间b值的个数和分布差异较大。大多数研究提示Dslow具有较高的鉴别价值，而Dfast和f值的价值有待进一步研究。王倩倩等[22]使用单层动态均场技术(iShim)替换传统IVIM-DWI中的平面回波成像，提高了主磁场的均匀性。近年来，基于IVIM-DWI提出的拉伸指数模型能更真实的反映体素内的异质性［23］，尤其适用于异质性高的肿瘤组织。在未来，IVIM-DWI双指数模型和拉伸指数模型在鉴别HCC与ICC的联合使用价值将是研究的热点。

4 基于MRI的影像组学

Lambin等［24］于2012年首次提出影像组学的概念，指从医学影像中自动化、高通量地提取影像学特征，将图像特征转化为高阶的空间数据，从而分析不同特征与所研究问题之间的关系，该技术已经在PLC的诊断、治疗、预后和遗传等方面表现出独特的优势。张加辉等［25］通过术前行MRI平扫和增强扫描利用支持向量机分类的方法(support vector machine classifier，SVM)鉴别不同病理分型的PLC，准确率达75.5%。而冯忠园等［26］利用影像组学方法在T2WI图像上鉴别HCC和ICC，经筛选后得到7个特征，分别建立支持向量机和逻辑回归模型，得到较高的AUC值，显示两种模型均能有效鉴别HCC和ICC。Liu等[27]发现使用机器学习的CT和MRI影像组学方法有助于鉴别PLC的病理类型。虽然以上研究影像图像的采集和筛选方法有差异，但均显示出较高的准确率，可以发现肉眼难以观察到的肿瘤成分的变化。

分割方法的差异会影响纹理特征的稳定性与量化，肝癌多呈浸润性生长，边界模糊，增加了勾画和分割提取的难度［25］。另外，病灶内出血、坏死囊变的存在，影响了对数据特征的处理［28］。随着计算机技术的发展，基于深度学习的影像组学为突破传统影像组学的限制提供了可能。希望未来能建立关于肝癌影像的共享数据库，将影像组学与基因组学、代谢组学等相联系，以满足临床日益提高的个性化、精准治疗的需求。

5 PET-MRI

18F-FDG是肿瘤学中使用最广泛的示踪性造影剂，肿瘤细胞代谢旺盛，葡萄糖摄取增多，细胞内葡萄糖类似物FDG积累。Kong等［29］在治疗前对肝肿瘤患者行PET/MRI检查，发现所有组织类型的肝肿瘤SUVmax均与ADC值呈负相关，这可能是因为细胞增殖和细胞密度会影响肿瘤代谢，而细胞增殖越快则肿瘤细胞密度越高，水分子扩散越受限［30］。遗憾的是，该研究并未发现PET-MRI参数有助于鉴别两种肿瘤，两种技术联合使用的价值需要在后续更加丰富的研究中加以验证。Çelebi等［13］对患者术前行PET-MRI检查，显示ICC的SUV中位数明显高于HCC(p=0.002)，且鉴别两种肿瘤的SUV最佳截止值为4.41。Çelebi等认为ICC摄取FDG增加的原因是ICC中葡萄糖转运蛋白-1表达水平较高，另有学者［29,31］认为ICC侵袭性高，从而导致代谢活动更加旺盛。HCC中葡萄糖载体的表达水平与肿瘤分级密切相关，分级越低，葡萄糖摄取能力越差［32］。上述研究包含病例数均较少，单个患者的影像学表现可能会影响总体研究结果。

PET-MRI等多模态成像技术提供了更丰富的信息，但是如何选择最佳成像序列和模型、如何从海量信息中最大限度地提取有价值的临床信息需要更长远的探索。人工智能拥有突出的分析能力和深度学习算法，因此在多模态研究领域展现出巨大的发展潜力。

6 磁共振弹性成像

磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography，MRE)的原理类似超声弹性成像，是将能对组织表面施加外力的机械振动装置附加于MRI设备中，从而无创测量组织硬度的成像技术［33］。Shahryari［34］等首次将断层弹性成像应用于活体肝组织，该技术可以高分辨率地定量分析软组织中的固体和液体特性，这也是首次研究肝肿瘤的液体特性，研究发现分别反映组织硬度和流动性的参数c和ϕ在恶行肿瘤中异常升高，可较准确地区分恶性肿瘤与非肿瘤组织。与超声弹性成像相比，MRE不受脂肪、腹水和肠道气体的影响，操作者依赖度低，又能扫描整个肝脏。但目前，因MRE设备的普及度有限，在涉及鉴别HCC与ICC方面的研究数量较少。

综上所述，磁共振成像技术在鉴别HCC和ICC方面取得了突破性的进展。虽然目前基于MRI的基因组学、PET-MRI、MRE的研究相对较少，但已在鉴别肝癌亚型中表现出独特优势。随着磁共振成像技术的发展和多模态影像学技术的联合使用，上述技术的限制因素必将得到解决，为精准鉴别两种肿瘤，改善临床预后带来新的机遇。

作者利益冲突声明：全部作者均声明无利益冲突。