2型糖尿病认知障碍的静息态脑功能研究进展

贾清，黄小华，刘念，蒋宇

糖尿病是胰岛素分泌不足，或胰岛素利用障碍以致长期高血糖的一类代谢性疾病。随着人口老龄化，糖尿病患病风险呈递增趋势[1]。Jia等[2]研究数据显示，1980年我国糖尿病的患病率为0.67%，而2013年时迅速上升到10.4%，其中仅38.63%的人知道自己患有糖尿病。其特征性表现为血糖水平慢性增高，是导致失明、肾衰、心衰、心脑血管疾病的重要因素。根据发病机制不同，目前糖尿病大致分为四种类型，占比最大的是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)，多见于成年人。T2DM在疾病的早期阶段可导致各种认知缺陷(cognitive impairment，CI)，包括各种注意力不集中，记忆力衰退、视力受损、信息处理速度，执行力降低等[3]。研究[4]表明，糖尿病是阿尔兹海默病的独立危险因素之一，轻度认知损伤会增加转变阿尔兹海默病风险。及早发现疾病对预防阿尔兹海默病具有重要意义。目前多种新的功能性磁共振成像技术已广泛应用于各种中枢神经疾病的研究中，促进了对T2DM认知功能损伤及其静息态脑功能改变的深入认识。

1 T2DM的磁共振成像技术概述

磁共振相关技术发展迅速，并且越来越多地应用于T2DM的研究。基于体素的形态学分析(voxel-based morphometry，VBM)，是一种利用体素来自动定量分析覆盖全脑组织的密度体积改变的技术，能够客观敏感地比较不同脑组织之间的局部密度和灰质体积，具有良好的再现性[5]。扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)的定量参数包括各向异性分数(fractional anisotropy，FA)、平均扩散率(mean diffusivity，MD)和表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)等，体现了水分子的扩散特性，并且随着神经组织完整性的丧失而改变，其中FA可以用来评价结构的完整性和稳定性[6]，FA值和MD值能够有效反映出T2DM患者脑组织微结构的神经病变[7]。磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy，MRS)能够无创性半定量检测脑组织代谢物的变化，发现脑组织结构早期的异常改变，是目前最常用且理想的影像学方法[7]。MRS合并DTI检测部分脑区发生异常变化，可反映T2DM引起的认知障碍，并印证其神经病理生理学基础[7]。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)是一种对人体无创伤、无损害的高分辨率磁共振检测技术，不仅可以探索脑结构改变，还可以通过分析大脑不同区域之间血氧水平依赖(blood oxygen level-dependent，BOLD)信号相关性，探究其神经生理活动的功能连接特性，并构建脑功能连接网络[8]。静脉血中的顺磁性脱氧血红蛋白能够使强磁场中的MRI图像中的BOLD对比度增强，来进行无创检测[9]。糖尿病患者脑区中脑血流量、血红蛋白氧饱和度发生改变，可间接引起脑活动的改变，呈现出BOLD信号改变。fMRI主要分为任务态功能磁共振成像与静息态功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)。任务态是研究被检者进行某种特定活动时的脑神经活动状态，需要被检者的充分配合。与任务态fMRI相比，rs-fMRI可操作性强，采集数据时，受试者不用执行特定的训练，也无需给予刺激，可有效减小实验误差，增加结果的可靠性，并且具有较高的临床可行性和实用性，是近年来神经影像学的研究热点，现已广泛应用于探究T2DM患者脑区神经元活动性的改变。rs-fMRI的数据分析主要包含局部一致性(regional homogeneity，ReHo)、低频振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)、独立成分分析(independent component analysis，ICA)、度中心性(degree centrality，DC)等多种方法。因此，rs-fMRI是无损伤性脑功能成像的首选方式，在探究T2DM伴CI患者的脑功能变化中，有无法取代的地位。

2 T2DM静息态功能磁共振的相关应用

2.1 T2DM局部脑区活动研究

ReHo值通过计算肯德尔系数一致性，反映脑区内特定体素和相邻26个体素之间在时间上的同步状态[1]，能早期发现被检者局部脑功能自发性活动的异常。Xiong等[1]将患者分为轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)和正常健康对照组(normal control，NC)，发现MCI组左侧枕下回/枕中回和右侧颞下回ReHo值显著降低，颞叶回和额叶回的ReHo值增加。NC左侧角回和颞上回及MCI额叶有较高ReHo值。说明T2DM脑区自发性活动降低在出现认知障碍症状前就已发生。彭娟等[10]观察到T2DM组左右舌回/距状皮层、左右颞上回、左侧小脑半球的ReHo值降低；而右侧楔前叶、左侧额上/中回及岛叶ReHo值升高，提示T2DM患者存在一定程度的视觉障碍及潜在的听力损害。额叶参与执行功能和注意力，是高级认知的基础[11]。这些ReHo增高的脑区可能是额叶等长期精神活动减弱，导致功能下降的一种代偿机制。此外，彭娟等[10]还通过相关性分析，发现左右舌回/距状皮层ReHo值与体质量指数(body mass index，BMI)、数字连接实验B呈负相关，与复杂图形测试呈正相关。距状皮层是初级视觉皮层，参与视觉处理功能，说明BMI增高可能加重视觉认知功能损害。Peng等[12]进一步将T2DM患者分为有无微血管病变，发现伴有微血管病变的患者组左侧楔叶和枕上回ReHo值较不伴微血管病变的患者组降低，反映了伴有微血管病变患者在视觉加工和视觉记忆方面的认知障碍。这几项结果虽然有一定差距，但均提示T2DM患者认知相关的脑区存在局部神经元活动异常，ReHo降低反映了视觉空间功能损伤进而导致的认知损害，ReHo增高可能被视为视力损害的补偿机制，并且说明ReHo方法能够识别T2DM患者早期局部的脑功能变化，相关细节还有待进一步探讨。

ALFF被定义为低频范围(0.01 Hz～0.08 Hz)内所有频率的平均振幅，用来研究单个体素或大脑局部区域信号的特点。反映了大脑皮层兴奋性和长距离神经元同步的循环调制[13]。ALFF在检测局部异常方面不如ReHo敏感，可能是ReHo在测量整体自发活动方面的补充[14]。Cui等[14]发现T2DM患者中，双侧舌回、右梭状回、左楔叶和右大脑皮质和左中央后回的ALFF显著降低，提示视觉及视觉记忆功能受损。而丘脑/尾状核中的ReHo值显著增加。前扣带皮层和额叶的ALFF和ReHo值也分别增加。ReHo和ALFF两种方法提示额叶自发活动的改变可能与T2DM患者认知损伤有关。糖尿病会特异性引起视网膜微血管损害，使患者产生视网膜病变。白伟等[15]和Wang等[16]将2型糖尿病视网膜病变(type 2 diabetic retinopathy，T2DR)的患者从T2DM组中独立出来，发现了T2DR患者自发性脑活动异常与功能损害的区域。白伟等[15]将T2DR分别与T2NDR(Non-Type 2 diabetic retinopathy)和NC进行对比发现，T2DR组视觉网络(距状回、舌回、枕中回)的ALFF值发生明显异常改变。与NC相比，T2NDR组额上/中回等脑区ALFF值减低，提示T2DM患者脑区可能存在广泛的功能改变。相关性分析显示，T2DR患者左侧距状回和左侧舌回的ALFF值均与认知相关量表的评分呈负相关，这与Cui等[14]的结果具有一致性，证实了距状回与舌回作为初级视觉皮层在视空间记忆中的重要性。Xia等[17]发现T2DM组颞中回降低的ALFF值与连线测试量表B具有相关性。颞中回在记忆任务、言语功能、言语流利性、语言处理和言语产生中起着至关重要的作用[18]。由此可知，颞中回活跃性降低可能在T2DM相关认知功能减退中占据核心地位。小脑后叶和右侧小脑丘低频振荡振幅增高，可能是对于长期认知障碍的代偿。这与Wang等[16]的研究结果有出入，也许是由于两次研究的患者纳入标准有差异，出现微血管病变的程度不同有关。Cui等[14]观察到T2DM患者的胰岛素抵抗指数与额叶、颞叶和顶叶区域及舌回的神经活动呈负相关，但神经活动与血糖并无明显相关性。糖化血红蛋白HbA1c(HemoglobinA1c，HbA1c)是一项长期血糖控制的监测指标，多项研究[16,17]认为其与认知功能具有相关性，高血糖环境易加重认知损伤，提示血糖控制有利于工作记忆提高。以上差异可能是由于不同试验组患者进行的药物治疗不同，且样本量较为局限导致。糖尿病脑病是一种多因素疾病，认知相关的机制复杂，受到高血压[19]、晚期羰基化产物[13]等影响，高血糖是否为认知受损的独立危险因素还需进一步讨论。

2.2 T2DM功能异常研究

2.2.1 脑功能连接异常

大脑网络是由多个不同活动模式的脑区组成，各个脑区共同协作完成各项功能指令。默认网络(default mode network，DMN)是最重要的一种静息态网络系统，参与自我内省、走神、积极的情景记忆，在空间定位、内部监测、记忆过程中起关键作用，是早期T2DM患者受损的主要功能网络，主要包括后扣带皮质/楔前叶、内/背侧前额叶皮质、颞顶叶、颞叶和后下顶叶等结构[20]。楔前叶在视觉表象的神经底物中起着重要的作用，它主要负责高度整合的任务，包括保持清醒和控制视觉空间情景记忆[16]。参与视觉网络(visual network)的功能皮层区域主要是枕骨外侧上回和舌回[21]。而枕叶和舌回在视觉信息传递、动作语言处理和视觉加工中发挥作用。进一步说明脑网络的自发性神经活动对认知功能的重要性。功能连接(functional connection，FC)是解剖上分离的脑区中出现的神经元活动模式的时间一致性，可以反映感兴趣区与其他脑区或者组织的相互作用[22]。

ICA将fMRI数据矩阵分解为多个有意义的脑功能网络组合[22]，并识别同一组合内信号较大脑区的FC。能够有效去除呼吸及头部运动噪声的干扰，挖掘出内在的组织分布规律。Zhang等[23]运用ICA方法发现T2DM患者视觉网络、左额顶网络及后顶网络内的FC显著降低，并且右额顶网络和视觉网络之间的FC也降低。Cui等[24]发现T2DM患者前DMN的双侧额上回FC增加，后DMN的扣带回和楔前叶FC减弱。他们首次提出了T2DM患者前后DMN分离的模式，证实了T2DM患者静息状态下DMN的紊乱。前后子网络在动态平衡下相互作用，随着年龄增长，平衡被打破，子网络的独立性增强，导致他们之间发生相互变化。Liu等[25]与Zhang等[23]具有相似的发现，均认为额顶叶网络的活跃程度与认知功能之间存在相关性。额顶叶参与执行功能，是高级认知的核心组成部分，说明早期微小神经元损伤可以通过额顶网络中区域活动增强进行代偿。Liu等[26]发现枕叶皮质ALFF值升高，这与Cui等[14]和Xia等[17]的研究相反，基因突变可作为一个候选考虑因素，他们将识别出的异常活动脑区作为种子点，观察到左侧枕中回与左侧尾状核和顶下回的FC明显降低，说明T2DM患者功能连接异常的脑区与视觉/负面情绪信息处理、执行功能相关的脑区具有同步性。抑郁情绪对T2DM患者的记忆和执行功能有明显的损害，可能会加重认知障碍的程度[27]。Tan等[28]将后扣带回作为种子感兴趣区，发现T2DM患者全球自发性神经活动减少，右侧角回的异常FC与短期记忆显著相关。右侧枕回、左侧额上回和右侧岛叶功能连接增强，可能是对全脑神经活动保持在正常水平的代偿。齐菲等[29]和Li等[30]分别发现T2DM患者左右两侧小脑与多个脑区功能连接异常，枕叶的视觉处理区域最易受损。而Zhang等[31]观察到右侧小脑后部与广泛的大脑区域之间的功能连接明显低于HC组，提示小脑-脑环可能与T2DM脑功能的神经病理机制有关。由此可见，T2DM患者广泛脑区会产生功能连接紊乱，不仅影响视觉相关功能并且可能会导致更广泛的认知功能改变。可能是认知功能缺损、视空间功能和情绪改变的重要影响因素。

2.2.2 脑功能网络异常

人脑是一个复杂网络，具有聚类系数和特征路径长度的独特组合，每个脑区均被认为是一个节点，节点之间由边连通，代表节点之间BOLD信号波动的连结相关性，表现出小世界的结构特征，有助于实现信息的高效传输[32]。先前的各项研究表明，小世界特征存在大脑的结构和功能网络中，拓扑结构的改变与各种精神疾病的认知障碍紧密相关，如癫痫[33]，精神分裂症[34]等，图论分析可以有效地反映复杂脑网络拓扑性质的改变[35]。Xu等[3]采用图论分析，发现T2DM患者认知功能损伤程度较轻时，多个脑区组成了一个有效的子网络，弥补了正常人大脑的小世界特征。节点属性的改变主要集中在额叶、颞叶和扣带回后区。扣带回后部作为DMN的核心节点，在认知过程中起关键作用，可作为预测MCI转化为早期阿尔茨海默病的生物学标记物。Xiong等[1]发现MCI右侧颞下回的神经元同步性和脑功能网络属性增加，两者结合反映了大脑处理信息的高度局部专业化，及脑活动的高效率，暗示MCI大脑网络比NC更有组织，这与Qin等[35]的发现一致。T2DM患者右侧颞下回节点属性与BMI呈正相关，可推测患者脑网络拓扑结构改变与肥胖有一定的关系。颞下回这一区域对复杂物体特征的视觉处理和表征以及数字和单词的早期识别都很重要，其功能活动的减少与记忆减退密切相关[36]。以上均认为轻度认知障碍的T2DM患者脑网络属性发生改变，具有更强的小世界特征，更好的脑网络组织效率。说明早期T2DM患者脑功能网络存在一种代偿机制，拓扑结构发生改变以抵消认知障碍，为早期发现T2DM相关认知障碍提供了一些线索。

DC是一种基于图论的脑网络连接分析技术，不需要挑选种子点，也无需考虑各个脑区之间的关系，能够更快地在体素水平上研究某一节点与全脑功能网络连接的属性变化和模式[30]。直接连接的节点数较多时，节点的中心性更高[37]。DC用于神经精神类疾病的研究，具有敏感度高，特异性强等优势。在糖尿病研究中，可以敏锐捕捉到患者静息状态下脑网络连接属性的改变，但对疾病进展不敏感。Xia等[38]发现血糖波动的T2DM患者DC下降的区域大部分位于DMN内，并且血糖偏移和认知功能受到脑结构调节。Liu等[39]发现T2DM患者左前扣带回与右中央前回之间的FC较强，而右中央前回与双侧枕叶皮质之间的FC较弱。扣带回活跃通常被认为是弥补认知损失、维持正常认知的一种手段，右中央前回的DC和FC值下降则表明其与视觉皮层及其他脑区沟通效率下降。该结果说明扣带回与舌回对认知功能及记忆功能的缺陷进行代偿，这与T2DM患者功能连接异常的研究结果具有相似性，同时提示DMN的DC值下降与T2DM患者认知功能损伤有关。

T2DM患者的脑网络中功能连接紊乱可能是T2DM患者认知损伤的脑神经基础之一，各项指标异常变化是通过调动额外的神经资源来对认知损伤进行代偿，即通过改变脑连接和脑网络来满足认知需求的不同和变化，为大脑拓扑属性的变化与认知功能的关系提供了新视角。

3 小结

糖尿病认知损伤机制复杂，rs-fMRI作为一种无创的有效非入侵方法，有助于了解其神经生理学机制。通过大量的实验，探究到糖尿病患者局部脑区存在自发性神经元活动异常，脑网络功能连接也发生改变。目前研究大多是小样本的横向研究，结果较局限，某些研究相互矛盾的地方有待验证，且不同研究的实验组纳入标准有差异，尚需进行多中心，大样本的纵向研究，必要时可进行动物实验，将临床混杂因素降到最小化。还可进行更加深入的多模态研究，提高影像诊断的可靠性，协助临床及早检测出糖尿病患者认知方面的情况，以达到预防，减缓病情发展的目的。

作者利益冲突声明：全部作者均声明无利益冲突。