影像组学在胰腺癌疗效评估中的研究进展

方杰，黄小华*，刘念，唐玲玲 ，2，胡云涛

胰腺癌(pancreatic cancer，PC)是一种恶性程度高、诊疗困难的消化道恶性肿瘤，其发病率和死亡率在世界范围呈上升趋势[1]。中国国家癌症中心的最新统计数据也证实，PC在中国城市的男性恶性肿瘤发病率中排名第八，在大城市(北京和上海)的恶性肿瘤死亡率中排名第六。[2,3]。

目前可通过开展多学科协作诊疗(multidisciplinary therapy，MDT)讨论，根据影像学评估中的血管与肿瘤间的解剖学关系等信息，将PC分为可切除PC、交界可切除PC、局部进展期PC、合并远处转移的PC。研究表明，根治性切除手术是目前治疗可切除PC最可靠方法，新辅助治疗是目前可切除PC患者的首选治疗手段，并且可切除PC患者的术后辅助放化疗也有降低肿瘤残留或淋巴结转移的复发风险的作用。已有研究证明PC患者接受治疗后在临床及术后病理上存在不同的治疗反应，长期随访后发现不同治疗反应的患者存在生存时间和复发风险的差异，提示可通过评估复发风险和预后来反映PC患者的治疗疗效。当今，肿瘤治疗反应标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)在临床上被广泛应用于评估PC治疗疗效，但其主要依据病变体积变化来进行评估，而治疗后的PC通常表现为肿瘤活性成分比例和肿瘤中纤维成分的变化，肿瘤大小无明显改变[4]，因此，准确评估PC治疗疗效成为临床诊断与治疗中的难点之一。

影像组学能够高通量的提取医学图像中蕴含的特征信息，不仅可以无创地定量分析肿瘤的异质性，还能通过分析肿瘤微环境的变化反映患者治疗疗效等重要信息，进一步扩大了传统影像学图像的临床价值,例如:Hou等[5]使用对比增强CT图像进行影像组学分析，发现影像组学特征能预测食管癌的治疗反应(AUC=0.97)。Coroller等[6]发现在基于CT的影像组学特征中可以获得肿瘤异质性信息，并可无创性地预测肺腺癌是否存在远处转移。本文就影像组学在PC治疗疗效评估方面的应用展开综述。

1 影像组学概况

影像组学(radiomics)的概念由2012年由荷兰学者Lambin率先提出[7]，其认为肿瘤的时空异质性可以通过图像数据中的特征来进行量化分析，其特点是可以从常规影像数据中高通量地提取成像特征，并将这些特征与相关疾病的病理学、治疗反应和生存率进行相关性探究[8]。影像组学主要流程包括：①图像采集：成像设备、参数及重建方式均可能影响分析结果，因此，获取图像时应尽量采取统一的扫描策略。②图像分割：图像分割方法包括人工、半自动和全自动分割，目前认为基于半自动分割并由放射科专家进行手工调整是较为理想的图像分割方式。③特征提取：影像组学特征包括能量、熵等强度特征，体积、表面积等形态特征，和灰度游程矩阵、灰度共生矩阵等纹理特征。④特征筛选：目的是简化模型，常用方法有非监督方法(常用主成分分析和聚类分析)和监督方法(随机森林、逻辑回归、最小绝对收缩等)。⑤建模和评估：必须在评估模型的可重复性与稳定性之后才能在将该预测模型应用于临床。

2 影像组学在胰腺癌手术治疗疗效评估中的研究进展

外科手术为可切除PC患者的首选治疗方式，影像组学作为非侵入性监测手段在评估手术治疗疗效方面显示出巨大的潜力。通过影像组学于术前预测患者的复发可以优化治疗方案(如添加术后辅助放化疗)，能够在一定程度上延长患者的生存时间，Cassinotto等[9]应用术前增强CT门静脉期的数据(n=99)进行纹理分析来预测胰腺导管腺癌(ductal adenocarcinoma of the pancreas，PDAC)患者的复发情况，通过应用空间缩放因子(spatial scaling factor，SSF)为2到6的滤波器来提升恶性肿瘤与胰腺组织间的空间分辨率，结果发现峰度与早期复发相关，从细过滤(SSF2)到粗过滤(SSF6)的正像素平均值(the mean of the positive pixel，MPP)与淋巴结浸润的存在显著相关，而细过滤(SSF2)的标准差、熵和MPP与神经周围浸润显著相关。而Yun等[10]认为与门静脉期相比，基于胰腺期的数据蕴含更多肿瘤微环境的异质性信息，其通过分析PC患者增强CT胰腺期图像，发现复发组和无复发组之间的无滤过的平均值、对比度、相关性、标准差的纹理特征差异具有显著统计学意义，平均值和标准差越低代表患者预后越差。样本量最大的一项研究[11]通过影像组学特征来预测PC早期复发、识别存在复发风险的患者(n=303)，发现经术前的MRI图像所提取的影像组学特征与患者的早期复发显著相关，结合临床分期、CA199水平和影像组学特征建立影像组学模型，AUC分别为0.871(训练队列)、0.876(内部验证队列)和0.846(外部验证队列)，通过决策曲线分析(decision curve analysis，DCA)发现该模型确实有助于临床治疗策略的建立。上述研究表明CT，MRI影像中的纹理特征可能蕴含预测肿瘤复发的信息，能够为术后局部复发提供早期决策支持。

早期评估PC术后生存预后有助于制订个性化治疗方案，阻止或延缓PC向高级别进展，并提高术后生存率和生存质量。Choi等[12]分析了PDAC患者的术前MRI影像数据(n=69)，在单变量分析中发现粗过滤(SSF4)的熵与术后的总体生存期(overall survival，OS)显著相关，并发现熵(SSF4)值小于等于5.62的肿瘤OS明显延长，但在多变量分析中并不支持这一结果，原因可能是纳入的患者数量太少，无法提供足够统计数据。Kim等[13]通过使用灰度游程矩阵(gray run length matrix，GRLM)进行术前CT纹理分析来预测PC患者的生存率，发现肿瘤的灰度不均匀性(grey-level non-uniformity，GLN)高于正常胰腺，且发现GLN135值较高时，患者的无复发生存期较短(P=0.025)。Attiyeh等[14]的研究结果显示利用纹理特征所建立的两个多变量连续生存模型具有预测PC患者OS的能力,模型一主要依据患者术前的影像组学特征和CA199的水平，模型二则主要依据患者术前的影像组学特征、CA199水平和Brennan评分(病理成分评估)，最终两个模型的Cindex分别为0.69和0.74。

上述提示影像组学在预测PC患者术后的复发和预后方面具有重要的临床意义，但大多研究为回顾性、单中心、且样本量较少，无法建立外部验证组对结果进行验证，造成研究结果的可靠性降低，原因可能为PC患者中只有小部分能够接受根治性切除手术治疗，故影像组学对于PC术后疗效评估的价值亟待大样本的研究证实。

3 影像组学在胰腺癌放射治疗疗效评估中的研究进展

由于胰腺癌存在放射治疗抵抗性，并且其毗邻的空腔器官不能耐受高剂量照射，故对大多数胰腺癌患者而言，放疗是一种辅助性或局部姑息治疗手段。对于接受立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy，SBRT)局部晚期胰腺癌患者，Cozzi等[15]研究所作的影像组学模型可以预测患者的OS和局部控制。Simpson等[16]利用胰腺癌患者SBRT期间的低场强(0.35 T)磁共振图像进行影像组学分析，得到能够预测患者治疗反应的两个影像组学模型，一个是基于灰度共生矩阵(gray-level co-occurrence matrix，GLCM)能量和灰度大小区域矩阵(gray-level size zone matrix，GLSZM)灰度方差的随机森林(random forest，RF)模型，AUC为0.81；二是基于GLCM的LASSO(least absolute shrinkage and selection operator)模型，其AUC为0.81。Yue等[17]分析不可切除PC放疗前后PET/CT影像数据，发现从中提取的特征中大多数纹理变化(能量、熵、对比度等)与OS显著相关，同样Cui等[18]回顾性分析了PC患者SBRT前后的PET/CT图像，单变量分析显示包括形状、强度和质地在内的7个组学特征与OS显著相关(P＜0.002,风险比=2.74)，并且在多变量分析中，该特征集是优于常规影像学判断和临床因素唯一有意义的预后预测指标(P＜0.037,风险比=3.72)，结果提示基于PET/CT的影像组学特征有望成为新的放疗临床预后生物标志物。

研究发现内镜超声(endoscopic ultrasound，EUS)引导下的PC瘤体内放射性粒子植入的内照射技术，对于镇痛有一定效果，但能否使患者生存获益尚未被证实[19,20]，影像组学有望证实其治疗疗效，Xu等[21]分析EUS引导下间质放疗的EUS图像中PC的纹理特征评分来展开研究，通过计算各个纹理特征对于PC的隶属度大小来定量描述患者患有胰腺癌的可能性大小，运用归一化评价函数得到特征值，并对特征值进行加权处理从而实现胰腺癌和非胰腺癌的模糊分类，即用基于影像组学特征参数的模糊数学对患者是否患有胰腺癌进行定量评价与预测。该研究发现模糊评分的变化与OS之间存在显著相关性，通过影像组学分析有望证实该治疗方法的有效性。

综上所述，影像组学具有预测胰腺癌患者放疗后的生存时间、治疗反应等预后信息的能力，但相关研究仅针对术前放疗的疗效评估进行影像组学分析，研究表明术后辅助放疗对胰腺癌的应用仍存在争议[22]，影像组学作为一种新兴预后预测方法有望在今后研究中提供循证医学证据来证实其有效性。

4 影像组学在胰腺癌化学治疗疗效评估中的研究进展

对于可切除的胰腺癌患者，研究发现术后给予辅助化疗可以降低局部复发。辅助化疗方案推荐以吉西他滨(gemcitabine，GEM)或氟尿嘧啶类药物［包括卡培他滨、替吉奥及氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-Fu)/甲酰四氢叶酸钙(calcium leucovorin，LV)］为主的联合化疗[22]。Kaissis等[23]证明了基于ADC图的影像组学分析与机器学习模型相结合可以预测可切除胰腺癌患者术后化疗后的无病生存期和总体生存期，Miranda等[24]的研究中发现Sqrt聚类趋势是反映可切除PDAC术后化疗预后的重要因素。

针对局部进展期或合并远处转移的不可切除胰腺癌患者的化疗疗效评估，Cheng等[25]对吉西他滨化疗前后胰腺癌患者的增强CT图像进行影像组学分析(n=41)，发现肿瘤标准差和偏度作为影像组学特征与患者的OS和无进展生存时间(progression free survival，PFS)显著相关，且影像组学特征与治疗前的特征集与患者癌灶大小相联合能更好地预测患者的预后。Yoo等[26]基于PET/CT影像组学对胰腺癌患者姑息性化疗后的PET图像进行了影像组学分析，多因素Cox回归分析表明，小幅度的标准摄取值(standard uptake value，SUV)峰值下降和灰度共生矩阵熵与不良PFS独立相关，高SUV峰值和高首次随访变异系数的患者OS更差，表明除了胰腺癌患者的SUV肿瘤代谢特征外，影像组学特征也可以预测化疗后患者的生存时间。

综上，影像组学分析能够无创性进行化疗疗效评估，但化疗计划的长期性会引起研究纳入患者数量有限的问题。

5 影像组学在胰腺癌联合放化疗疗效评估中的研究进展

在临床中放疗常与化疗联合使用，常用GEM或氟尿嘧啶类药物作为放射增敏剂。针对胰腺癌联合应用放、化疗时，影像组学同样可作为评价疗效及预测预后的指标。Kumar等[27]探究了不可切除胰腺癌患者放化疗的CT纹理参数与患者总生存率的相关性，发现中滤过的MPP(P=0.036)和峰度值(P=0.028)越高时，患者的总生存率越差。Mori等[28]通过PET影像数据所建立的影像组学特征预测了局部晚期胰腺癌放化疗患者的远期无复发生存率，并且基于影像组学特征所形成的预后指数可以对患者进行适当分层，有助于临床决策的实施。Chen等[29]通过分析胰头癌患者在放化疗期间的CT影像数据(n=20)，发现临床上取得较好疗效的患者的平均CT值和偏斜度大幅降低，标准差和峰度则大幅增加。

以上结果表明，影像组学特征可预测联合应用放化疗的疗效与患者预后，但是在放疗勾画肿瘤靶体积(gross target volume，GTV)时可能会同时包围肿瘤和正常胰腺组织，这将导致在治疗过程中不能准确确定肿瘤体积和形状的真实变化，建议尽量结合经验丰富的放疗医师的帮助来进行勾画，从而提高结果的准确性。

6 影像组学在胰腺癌新辅助治疗疗效评估中的研究进展

对于可切除或交界可切除胰腺癌，新辅助放化疗可提高手术的根治性切除率，并可能使患者生存获益[30]。围绕根治性手术开展的术前新辅助放化疗，已成为交界可切除或局部进展期胰腺癌治疗的常态化选择，并逐渐应用于可切除胰腺癌。Chakraborty[31]等分析新辅助化疗及手术切除治疗前PDAC患者的CT影像纹理特征，在所有的纹理参数中中，利用梯度取向和幅值形成的基于边缘的ACM2(角度共生矩阵)能够预测PDAC患者两年生存率(AUC=0.90,准确度=82.86%)。Borhani等[32]将治疗反应不良的患者和治疗反应良好的患者的纹理特征进行比较，发现细、中滤过MPP、中滤过峰度值、标准差可以评估治疗疗效(P＜0.05)。根据多变量分析，治疗前MPP较高的患者疗效更好。在Nasief等[33]的回顾性分析中，归一化熵-标准差、峰度和粗糙度的特征组合可以准确评估治疗疗效(AUC=0.94)。上述研究提示影像组学在预测胰腺癌患者新辅助治疗疗效方面具有重大意义。

目前研究结果证实，新辅助治疗能提高肿瘤的R0切除率、降低淋巴结转移率、减少神经和血管浸润、延长患者无瘤生存时间；但在延长总体生存期方面尚缺乏明确的临床证据，而在Kim等[34]的研究中则证实影像组学特征可以帮助评估新辅助治疗疗效和总体生存期，并且效果优于以往临床生物标志物的测量方法。有意义的影像组学特征是表面体积减去值、GLCM对比度和GLCM IDM减去值(风险比分别为1.077、0.982和0.159，P值分别为0.011、0.012和0.005)。

影像组学分析除了能够预测患者经新辅助放化疗和手术治疗后的预后和生存率，同时也能预测胰腺癌新辅助放化疗后的可切除性，Ciaravino等[35]发现17例不可切除或交界性PDAC患者经新辅助放化疗后达到可切除期，通过治疗前后峰度的比较发现差异有统计学意义(P=0.0046)，这为胰腺癌精准医疗提供了新的视角。

总之，大多数研究已证实了影像组学在新辅助治疗疗效评估中的价值，但部分患者会在术后接受辅助化疗从而影响对新辅助治疗疗效的评估准确性，可通过对患者纳入标准的严格化以消除这一影响因素。

7 挑战与展望

影像组学目前已在胰腺癌手术治疗、放射治疗、化学治疗及新辅助治疗疗效评估方面得到了广泛运用，在评估患者是否存在复发风险、预测生存时间以及提供治疗方案建议等方面具有广阔的应用前景，将成为帮助临床决策的有力手段，但相关研究仍然存在不足，主要体现在以下方面：首先，新兴治疗手段不断创新，胰腺癌靶向治疗和免疫治疗等应运而生，而影像组学在这些疗法上却研究甚少，在胰腺癌疗效评估方面仍然缺乏可应用于学科整体的说服力，未来还需相关研究给予补充；其次，目前文章大多针对PDAC等常见胰腺癌类型进行疗效评估研究，缺少对其他胰腺癌类型的论述(如腺泡细胞癌，黏液性囊腺瘤，导管内黏液性囊腺瘤等)，未来可在此方面展开相关研究以完善影像组学在各类胰腺癌疗效评估中的应用；再者，影像组学相关研究的样本数量较少、缺少独立验证集，有必要在一个前瞻性的、多中心队列中进行验证以降低模型过拟合的风险、增强模型的可重复性；此外，目前图像分割主要基于手动分割的方式，存在效率低、质量差的缺点，而感兴趣区的自动分割对于提高算法的精度、缩短算法时间以及消除勾画者的偏倚具有相当重要的价值；最后，影像组学感兴趣区的勾画、特征参数的提取、模型的验证方法等缺乏统一的协议与指南，亟需对标准进行归一化管理以规范影像组学研究的展开。影像组学理论与技术已趋于成熟，相信随着深度学习与人工智能领域的进阶与发展，其未来定能够为医学领域的发展做出巨大的贡献，在精准医疗的建设中展现其强大的应用价值。

作者利益冲突声明：全部作者均声明无利益冲突。