调强放疗联合经皮肝动脉化疗栓塞在肝细胞癌合并门静脉癌栓中的治疗进展

李光骁，肖 鹏，甄育兰，周丽玲

（东莞市松山湖中心医院肿瘤中心，广东 东莞 523326）

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一种严重危害人类健康的恶性肿瘤，也是我国最常见的肿瘤之一，发病率居男性恶性肿瘤第3位、女性恶性肿瘤第7位，死亡率居所有恶性肿瘤第2位[1]。肿瘤进展易侵犯门静脉系统，门静脉癌栓（tumor thrombi in portal vein，PVTT）是HCC常见的晚期并发症。PVTT可促进肿瘤的肝内播散，导致治疗失败，损害肝脏储备功能、影响药物耐受剂量、导致门静脉高压、发生血行转移等危害，是肝癌治疗的难点。本文针对调强放射治疗（IMRT）联合经皮肝动脉化疗栓塞（TACE）在HCC合并PVTT中的治疗展开研究，现作综述如下。

1 HCC合并PVTT的预后特点

临床将PVTT分为4型，I型PVTT侵犯门脉二三级分支，II型侵犯门脉一级分支，III型侵犯门脉主干，IV型侵犯到肠系膜上静脉；I型和II型又叫分支癌栓，预后相对较好，III型和IV型预后较差[2]。PVTT的出现是因为表面肝癌细胞的转移扩散至门脉系统，使门静脉压力增高，继而引发上消化道出血、腹腔积液、黄疸、肝性脑病及肝衰竭等严重并发症。PVTT是HCC预后不良的重要危险因素之一，虽然目前治疗方案多样，但均达不到理想效果，未接受治疗患者的中位生存期仅为2～4个月，易合并严重并发症，治疗极为困难，甚至部分患者放弃治疗[3]。近年来随着介入医学和精准放疗的应用，使得延长患者带瘤生存时间成为可能。

2 HCC合并PVTT的治疗

早期HCC的首选治疗手段为手术切除，外科手术对患者肝功能与患者机体基本情况要求较高，且有肝脏肿瘤局限在一侧的要求。而HCC早期大部分无明显临床症状，所以多数患者确诊时多已达HCC中、晚期，错失手术机会。因此中晚期HCC患者主要采用非手术方式及靶向、免疫等综合治疗[4]。目前HCC合并PVTT尚未有满意的标准治疗方法，但单一方法治疗对HCC合并PVTT的疗效有限，因此，临床正致力于探究针对HCC合并PVTT安全且有效的治疗方法。随着精准放疗技术如三维适形放射治疗、调强放射治疗（IMRT）等技术的广泛应用，放疗地位在HCC合并PVTT治疗中得到较大提升，已有研究发现放射治疗能让HCC合并PVTT患者的客观反应率（ORR）达到40%～60%，中位生存期达到15～20个月[5]。因此IMRT联合TACE为HCC合并PVTT的治疗提供了新思路。

2.1 TACE治疗

肝脏由两套血管供血，分别是肝动脉和门静脉。由于HCC的肿瘤血供几乎完全来源于肝动脉，PVTT的血液供应与HCC相似，栓塞肝动脉即可使得肿瘤失去血供，发生坏死、缩小。TACE在数字减影血管造影术（DSA）下确认肿瘤供血动脉和分布后，经导管注入化疗药物或栓塞药物，能有效提高局部化疗浓度，减少肿瘤血供，减少全身化疗不良反应，起到事半功倍的效果。TACE可以延长HCC合并PVTT患者生存期，增加肿瘤控制率，近期疗效较为安全可靠，部分缓解率达15%～55%，有效延缓肿瘤的发展[6]。所以曾经对于失去手术治疗机会的HCC合并PVTT患者而言，首选的治疗方式是TACE。而TACE治疗后在血管内皮生长因子作用下可以使血管再生，建立侧支循环；部分癌灶可通过门静脉供血，导致栓塞后不能完全阻断肿瘤营养供给，不能杀灭所有的肿瘤细胞，特别是在肿瘤与正常肝组织交界部位，残留肿瘤细胞仍具活性，肿瘤控制率大大下降，从而使肿瘤加速进展、复发，因此TACE的远期效果并不理想[7]。有必要联合其他方案以提高HCC合并PVTT患者生存率。

2.2 IMRT

随着放疗手段和技术的进步，IMRT逐渐发展为非手术方式治疗HCC合并PVTT切实可行的方法。其主要采用共面、非共面照射，放射野的形状和照射剂量与靶区立体形态一致，使得靶区定位和照射精准。每一个辐射野都能拆分成多个小野，调整非共面高能射线线束的入射形状，该技能使各处辐射野与靶区外形一致，又能根据靶区立体形态和危及器官与靶区的具体解剖关系对放射线强度进行调节，使靶区内辐射剂量分布均匀，从而使靶区的照射剂量最大化，从而更好地控制肿瘤的分化、生长，提高肿瘤局部控制率和远期生存率。同时靶区附近的正常组织受到的射线照射剂量较低，尽可能减少对正常肝脏组织与周围正常器官的照射剂量，降低正常组织的放射性损害，克服肝脏放疗时患者耐受性差的缺点，减轻不良反应，使治疗后并发症发生率降低，提高患者生存率，改善预后。国内大多通过射频消融术（RFA）、I-125粒子植入等方式来治疗III-IV型HCC合并PVTT患者[8]。IMRT可以显著提高靶区适形度，可在靶区周围形成陡峭的剂量梯度，保证靶区高剂量同时强化周围危及器官的保护，显著减少高剂量照射相关的肝脏损伤。我国学者在2016年对放疗治疗门脉癌栓进行了综述报道，得出在与介入治疗、射频消融、索拉非尼比较中，放疗显示出明显的生存获益和技术优势[9]。黄龙等[10]报道23例原发性HCC合并PVTT与下腔静脉血栓（IVCTT）的患者调强放射治疗后总有效率为63.7%，中位生存时间13.43个月，1、2、3年生存率分别为59.00%、27.00%、18.00%，没有发现急性肝损伤和远期放射性肝病等肝脏不良反应者。IMRT是治疗HCC合并PVTT安全、有效的选择，在临床中的应用为HCC合并PVTT的治疗提供新思路。然而HCC细胞中存在S期细胞、乏氧细胞等对放射线不敏感的细胞，且大HCC常常存在中央坏死区，坏死区中的肿瘤细胞大多数对放疗不敏感，单纯IMRT患者局部复发的可能性较高，不能很好地控制肿瘤进展[11]。

2.3 其他治疗方式

门静脉金属支架置入术可开通门静脉，解除门静脉高压，促进血流恢复，进而保护肝功能。但支架未能阻止癌栓的发展，置入支架后仍有再栓塞的可能。在一项就PVTT门静脉支架置入治疗的随访研究中，支架通畅时间是1～20个月，中位4个月，因此并不能长期有效缓解门脉有高压的症状[12]。因癌栓会在支架中附壁生长、或者支架内血栓形成，从而使得支架再度狭窄，限制了门静脉支架置入术在HCC合并PVTT治疗上的临床应用。局部消融治疗是一种微创、安全、可重复性的治疗方法，而因为大部分HCC合并PVTT的解剖位置邻近肝门，解剖结构复杂，射频、消融治疗也容易造成治疗相关的胆管损伤及肝功能损伤，欧美国家的HCC诊治指南将PVTT视为肝射频消融相对禁忌证，目前射频消融治疗PVTT在国内外存在较大争议。

3 治疗新方向：IMRT联合TACE 治疗

3.1 IMRT联合TACE治疗的理论基础

含铂类化疗能增强放疗射线敏感性，降低放疗所需照射剂量，在鼻咽癌、肺癌中常常用到放化疗联合，从而缩短治疗周期，提高有效率。TACE中带有的化疗药物可因栓塞剂的关系较久地停留在肿瘤内，这为放化疗提供了理论基础。国内学者也对此展开了相关研究，证实联合治疗比单纯TACE疗效显著，甚至更优于索拉菲尼靶向治疗[13]。由于部分通过门静脉或其他侧支循环供血的肿瘤组织不能有效通过TACE进行阻断营养供给，而IMRT弥补了这一缺点，对栓塞未达预期或者肿瘤组织边缘仍有残留的TACE术后患者，IMRT可有效杀死肿瘤细胞，起到抑制肿瘤生长的作用，且显著提高患者生存期的同时不增加不良反应的发生率，因此具有良好的安全性和耐受性[14]。

3.2 IMRT联合TACE治疗的疗效与不良反应

关于HCC合并PVTT患者进行IMRT联合TACE治疗的相关研究较少。国内有学者分析了43例单独IMRT和50例IMRT联合化疗综合治疗HCC合并PVTT患者的临床疗效及相关不良反应，发现联合组患者的治疗总有效率为54.00%，显著高于单独IMRT组的27.91%，且不增加患者的消化道反应、放射性肝损伤、血液毒性发生等相关不良反应发生风险率[15]。2015年我国学者在一篇研究TACE联合三维适形放疗（3D-CRT）Meta分析中，纳入了8篇研究共463名患者，得出TACE联合3D-CRT的1年、2年的生存率均优于单纯TACE[16]。另一篇Meta分析中，研究者共纳入了15篇临床对照研究，得出无论是一年、两年生存期（OS）、肝内肿瘤ORR、癌栓ORR及甲胚蛋白（AFP），TACE联合3D-CRT均优于单纯TACE治疗，而目前的IMRT在放疗技术上更优于3D-CRT，理论上能获得更好的放疗效果[17]。应用TACE联合IMRT治疗PVTT可以更好控制、稳定和改善病情，能弥补TACE的缺点，远期疗效更佳。因此，有研究认为TACE联合IMRT在HCC合并PVTT中有不俗的近远期疗效，相关并发症发生率低，有望成为最适合原发性HCC合并PVTT的治疗手段，从而改善患者生活质量[18]。《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》[19]指出对于伴有门脉癌栓的HCC患者，TACE联合放射治疗为证据等级2的治疗手段，其还指出，外放射治疗可以使得一部分病人肿瘤缩小或降期，可获得手术切除机会（证据等级3）。

3.3 IMRT联合TACE治疗的临床应用困境与发展方向

然而有学者指出，联合治疗患者受到的肝损伤明显，研究比较了放疗或索拉菲尼联合TACE的近期疗效，其中发现无论在消化道反应、血液毒性、肝损伤还是放射性肝炎的不良反应上，联合放疗组明显高于联合索拉非尼组[20]。在门静脉因为PVTT堵塞的基础上，再次栓塞肝动脉，则会导致肝内缺血，而IMRT也不可避免地影响正常肝组织，严重时可能会引起肝衰竭。如何调节TACE及放射治疗的剂量，使其不容易形成严重的肝脏损害，也成为未来临床研究的重要内容。无论TACE还是IMRT，对肝内肿瘤均属于局部治疗，若患者出现远处转移，仅使用局部治疗可能只会改善患者生活质量，并未对总生存期产生正面影响，因此在联合两种治疗方案时仍需要加用以全身治疗效果为主的系统治疗手段，如靶向治疗、免疫治疗，这样对患者本身固有的肝功能影响可能会更大，如何配伍几种不同的治疗手段是目前需要积极研究的内容。

4 小结与展望

IMRT联合TACE在治疗HCC合并PVTT患者中有着确切的近期疗效，但在远期疗效方面仍有争议，相关的研究文献较少，使用的放疗剂量、治疗组合的顺序等也未有统一标准，需进一步通过临床实践探索。TACE联合IMRT在HCC合并PVTT的治疗中具有协同作用，有望成为未来治疗原发性HCC合并PVTT的有效治疗方式，但目前国内外对联合治疗产生的不良反应关注较少，仍需要更多、大样本、前瞻性随机对照研究深入了解其近远期疗效和相关并发症，监控不良反应的发生规律，规范不良反应处理及对适应人群进行划分，探讨最适合HCC合并PVTT的治疗手段，指导今后的治疗方向，从而在并发症可控范围内，改善患者生活质量，延长患者带瘤生存时间。