β1和M2受体自身抗体与心房颤动

帅壮 魏婷 唐锴 邹璐蔚 李宗宇 王玉兵 吕湛

(川北医学院附属医院，四川 南充 637000)

心房颤动(房颤)是临床常见的心律失常，随着人口老龄化，房颤的发病率逐渐升高，预计到2050年，亚洲房颤患者将达7 200万，其中可能有约290万人发生房颤相关性卒中[1]，因此，深入研究房颤的发生机制，进一步探索更有效的治疗方案，并评估其射频导管消融术后的复发风险尤为重要。目前认为房颤的发生与以下病理生理和解剖改变密切相关[2-4]：(1)心房电重构：包括L型Ca2+电流、各种K+电流的调节和细胞缝隙连接功能的异常；(2)结构重构：包括心房组织特性、大小和超微结构的改变；(3)自主神经功能异常：包括心脏内在神经系统和外在神经系统的活动及支配区域的异常。然而，仍有一部分房颤患者的发病机制不能用上述机制解释，被归于特发性房颤。近年来，有研究发现，β1受体自身抗体(β1-adrenergic receptor autoantibody，β1R-AAb)和M2受体自身抗体(M2-muscarinic receptor autoantibody，M2R-AAb)与房颤的发生和发展以及射频导管消融术后的复发风险密切相关[5-6]。

1 β1R-AAb和M2R-AAb与房颤的发生

许多与自身免疫相关的疾病如1型糖尿病、类风湿性关节炎、银屑病和炎性肠病等，可通过自主神经损害、炎症和氧化应激等引起继发性心脏损害，导致房颤的发生[7]，这提示自身免疫可能与房颤的发生有关，而β1R-AAb和M2R-AAb的发现，则进一步表明自身免疫的异常可能直接参与了房颤的发生。

1.1 β1R-AAb和M2R-AAb与自主神经功能异常

心脏自主神经系统包括内在神经系统和外在神经系统，内在神经系统主要由心外膜神经丛、脂肪垫和连接它们的相关神经纤维组成，外在神经系统包括交感神经和副交感神经(主要是迷走神经)，其在正常心律的调控中起着重要作用，任一组成部分的异常或二者之间的不协调，均可导致房颤的发生[3，8-9]。β1肾上腺受体和M2毒蕈碱受体是交感神经和迷走神经相应的受体，因此，β1R-AAb和M2R-AAb的存在，可能通过影响自主神经的活动增加房颤的易感性。

研究发现,M2R-AAb阳性的房颤患者，其心房组织中M2受体表达增加[10]，且M2受体在左心房组织中表达的上调较右心房更明显[11]，受体的这种不均衡分布可使迷走神经兴奋后心房有效不应期离散度增加，导致心房内折返环形成，并诱发房颤。

房颤的发生常伴随着交感神经和迷走神经的同步激活[12]，提示交感神经和迷走神经的同步激活可能是房颤发生的易感因素，Galloway等[13]发现，在患有毒性弥漫性甲状腺肿的房颤患者中，β1R-AAb和M2R-AAb存在共存现象。Li等[14]在动物实验中显示，β1R-AAb、M2R-AAb和甲状腺激素三者共存时，房颤的发生率较高。这些研究提示交感神经和迷走神经的同步激活现象与β1R-AAb和M2R-AAb的共存现象一致，揭示了自身抗体可能通过影响心脏自主神经参与房颤的发生。但甲状腺激素在自身抗体诱导房颤发生的机制中扮演的角色尚不清楚，此外，目前尚无研究报道β1R-AAb和M2R-AAb阳性患者自主神经活动与正常人是否存在差异，因此，自身抗体通过影响心脏自主神经系统诱发房颤的独立相关性还需更多的研究。

1.2 β1R-AAb和M2R-AAb与心房电重构

研究发现,M2R-AAb阳性兔的心房组织内乙酰胆碱敏感钾通道(IK，ACh)的同源基因GIRK1和GIRK4 mRNA水平以及GIRK4蛋白水平均表达上调，提示M2R-AAb的存在可使IK，ACh增加，从而缩短心房动作电位时程和有效不应期[11，13-14]；而β1R-AAb与β1受体的结合，通过使环磷酸腺苷升高，增加L型Ca2+通道电流和外向延迟整流K+电流，诱导动作电位超极化，同样缩短了心房动作电位时程和有效不应期，并增强动作电位早期后去极化和促进触发活动的发生[13-18]，此外，心肌细胞内Ca2+的释放增加，导致心肌细胞破坏、纤维化变性和电生理不稳定，引起心房炎症反应的发生，从而诱发房颤[19]。

另有研究发现，β1R-AAb阳性兔的左心房组织中参与横向传导的缝隙连接蛋白40亚基表达水平的增加，而以端对端分布为主的缝隙连接蛋白43亚基的减少，引起心房肌局部电活动的传导不均匀，增加了房颤的易感性[20]。这些改变均导致心房电重构的发生，从而参与了房颤的发生和维持。

1.3 β1R-AAb和M2R-AAb与心房结构重构

Hong等[11]发现M2R-AAb阳性兔的心房组织明显纤维化，Gurses等[21]通过延迟增强磁共振量化左心房心肌纤维化程度，分析M2R-AAb与左心房心肌纤维化的相关性，发现其抗体滴度与左心房心肌纤维化程度呈正相关。Ma等[10]研究发现，长期持续性房颤患者左心耳组织中转化生长因子-β1和结缔组织生长因子的表达与血清M2R-AAb水平正相关，说明M2R-AAb可能通过转化生长因子-β1/Smad信号通路，上调结缔组织生长因子的表达，促进Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白沉积，导致左心房心肌纤维化的发生。Shang等[18]的试验发现阵发性房颤患者循环中Ⅲ型前胶原氨基端肽、Ⅰ型前胶原羧基端肽和半乳糖凝集素-3三种循环纤维化标志物与β1R-AAb水平呈正相关，提示高水平的β1R-AAb和房颤患者的左心房心肌纤维化密切相关。在动物实验中发现，β1R-AAb通过激活β1受体/环磷酸腺苷/蛋白激酶A信号通路和转化生长因子-β1信号通路，并使p38丝裂原活化蛋白激酶和细胞外信号调节蛋白激酶1/2磷酸化等多种途径促进心房组织胶原沉积[18，22]。心房重构可引起心房肌束间电传导解偶联，局部传导障碍，造成传导异质性的增加，并可形成小的折返环，参与房颤的发生和维持。

2 β1R-AAb和M2R-AAb与房颤术后的复发

射频导管消融术目前被广泛用于房颤的治疗，但这一治疗方法的复发率较高，导致这一现象的原因除与手术方式、术者经验和患者心脏状态有关外，是否有其他原因参与目前尚不完全清楚。以前的研究发现，左心房心肌纤维化程度与房颤术后的复发率明显相关[6，21，23]，而β1R-AAb和M2R-AAb促进了心房电重构和纤维化的发生，因此，β1R-AAb和M2R-AAb的水平与房颤术后的复发率可能相关。

Zou等[23]对行环肺静脉消融术的43例阵发性房颤患者和33例持续性房颤患者随访1年，发现术前M2R-AAb水平是环肺静脉消融术后1年房颤复发的独立预测因子。同样，Yalcin等[6]通过对80例行射频导管消融术的阵发性房颤患者随访1年，也得出类似结论，发现只有M2R-AAb水平>277.65 ng/mL和β1R-AAb水平>159.88 ng/mL时，β1R-AAb和M2R-AAb才是房颤患者肺静脉隔离术后晚期复发的独立预测指标。然而，Gurses等[21]对31例行消融手术的阵发性房颤患者进行研究，尽管同样发现高水平的M2R-AAb房颤患者复发率较高，但二者之间并无独立相关性，造成这种差异的结果可能是由于样本量及抗体水平的差异及合并疾病的不同导致。

3 房颤的治疗进展

3.1 β1和M2受体阻滞剂与房颤的治疗

目前房颤的治疗包括心率的控制(如β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和洋地黄等)和节律的控制(如胺碘酮、电复律和射频导管消融术等)，尽管目前已发现免疫学机制在房颤发生中的作用，但针对免疫学机制相关治疗的研究较少。现有研究发现，美托洛尔、普萘洛尔和阿替洛尔等β受体阻滞剂可阻断β1R-AAb所引起的早期后去极化形成和局部自主神经刺激触发的异常放电[13，15-16，22]，M胆碱受体阻断剂阿托品和顺阿曲库铵可阻断和M2R-AAb造成的超极化、动作电位缩短和局部自主神经刺激触发的异常放电[10，13，15]。因此，对于β1R-AAb阳性患者，β受体阻滞剂除了可通过抑制β受体激动的效应外，尚可通过阻断β1R-AAb的效应发挥抗心律失常作用，但对于β1R-AAb阴性的房颤患者，β受体阻滞剂的治疗效果是否有别于β1R-AAb阳性患者还需进一步研究。对于M2R-AAb阳性患者，胆碱受体阻断剂或许可成为治疗房颤的一种新方法。

3.2 抗β1R-AAb和抗M2R-AAb效应与房颤的治疗

研究发现，抗β1R-AAb和抗M2R-AAb中和肽和一种拟肽抑制剂retro-inverso可阻断β1R-AAb和M2R-AAb引起的心房有效不应期缩短，从而减少房颤的发生[14，24]。此外，Lv等[22]在动物实验中观察到，蛋白激酶A抑制剂H89、p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂SB203580和细胞外信号调节蛋白激酶1/2抑制剂PD98059可部分抑制β1R-AAb所引起的心肌成纤维细胞的增殖，提示或许可通过阻断β1R-AAb和M2R-AAb与各自受体的结合，或者阻断下游信号通路，改善自身抗体所引起的心房电重构和结构重构，达到治疗房颤的目的，但将这些实验结果应用于房颤的治疗，还需更多的研究评估其治疗价值。

3.3 免疫治疗在房颤治疗中的前景与挑战

目前用于针对自身抗体的免疫治疗主要依靠免疫抑制剂等药物、治疗性血浆置换、静脉注射免疫球蛋白、B细胞消耗以及循环免疫吸附[25]。Yoshikawa等[26]发现循环免疫吸附可通过清除自身抗体，明显改善自身抗体阳性的扩张型心肌病患者的症状和心功能；另外，静脉用免疫球蛋白在体位性心动过速综合征的治疗中也被提及，体位性心动过速综合征是一种慢性立位不耐受，引起头晕、疲劳、虚弱和恶心等症状，是一种功能性心血管疾病[27]，与α1和β1/2受体自身抗体、抗磷脂抗体等多种抗体相关[28-29]。研究发现，使用免疫球蛋白可改善体位性心动过速综合征患者的症状[29]。因此通过清除自身抗体的方法治疗房颤可能是一种具有前景的新策略，但目前尚无相关研究报道，需进一步研究。

除免疫疗法治疗房颤的疗效不确定外，其在房颤的治疗中同样具有多种限制。免疫抑制剂通过抑制免疫减少抗体产生，但感染风险增加，造成肝肾功能损害和神经毒性等副反应；血浆置换仅能清除循环中的自身抗体，而不能阻止自身抗体的产生，无法用于房颤的长期治疗，且会产生低血压和凝血障碍，增加传染病感染风险等弊端；免疫球蛋白仅能清除部分自身抗体水平，且费用昂贵，有炎症反应、溶血性贫血和无菌性脑膜炎等不良反应发生的风险；B细胞消耗是利用单抗去除产生抗体的浆细胞前体的B细胞群，但该方法成本较高，亦有感染和过敏等副作用发生；循环免疫吸附亦有成本高和不便捷等缺点。因此，将免疫治疗应用于房颤的治疗需克服许多困难。

4 目前研究的不足及未来的研究方向

尽管研究已发现β1R-AAb和M2R-AAb与房颤之间存在相关性，但对于抗体阳性和抗体阴性的房颤患者，尚无研究分析其严重程度和预后等是否存在差异；另外，研究发现扩张型心肌病、毒性弥漫性甲状腺肿患者β1R-AAb和M2R-AAb阳性率和房颤发生率较高，因此，循环系统、免疫系统以及内分泌系统之间是否存在相互作用，促进房颤的发生尚不清楚；研究显示，β1R-AAb和M2R-AAb与房颤射频导管消融术后的复发相关，是否可通过检测自身抗体的水平，预测房颤术后复发风险的大小，从而有利于治疗方案的选择；房颤患者射频导管消融术后自身抗体水平与房颤复发率之间的关系尚无相关文献报道，术后是否仍有高水平的自身抗体对心房持续作用和参与房颤的复发尚无研究；最后，通过改善自身免疫，减少房颤患者射频导管消融术前或术后自身抗体的产生，是否可作为房颤的辅助治疗或减少房颤复律后的复发，均需进一步研究。

5 小结及展望

越来越多的研究提示自身抗体在房颤的发病机制中扮演了重要角色，β1R-AAb和M2R-AAb在房颤发生和发展以及复律后复发风险预测中的作用越来越受到重视，因此，针对致病性自身抗体的治疗可能是治疗房颤新的研究方向。