腔内影像学在冠状动脉支架内再狭窄中应用的研究进展

马越 宋雷 乔树宾

(中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院冠心病中心，北京 100037)

冠状动脉支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)是目前心血管领域的研究热点，需靶病变再次血运重建的症状性ISR常表现为心绞痛或心肌梗死。冠状动脉造影是评估冠状动脉结构和指导介入治疗的传统手段，但二维管腔影像不能反映血管壁情况，无法准确地评估血管大小、斑块特点和支架植入效果。腔内影像学技术可以帮助识别斑块性质，早期发现薄纤维帽粥样硬化斑块等易损斑块，为心血管介入医师提供更为精准的病变信息，从而优化和指导ISR的介入治疗。

1 ISR

ISR是指冠状动脉支架内全程和/或支架两端5 mm以内的血管造影提示直径狭窄率≥50%的病变，Mehran等[1]根据造影特征将ISR分为4型：Ⅰ型：局灶性再狭窄(≤10 mm)，可发生在支架内或支架边缘；Ⅱ型：支架内弥漫性再狭窄(>10 mm，局限于支架内)；Ⅲ型：支架内外弥漫性再狭窄(>10 mm，超出支架边缘)；Ⅳ型：支架完全闭塞。

ISR发病机制为血管内皮损伤、血栓形成、炎症反应、血管弹性回缩及重塑等。其中，介入器械与血管壁的接触导致斑块破裂、血管内皮撕裂及剥脱等损伤是ISR的始动因素，继而造成凝血和纤溶系统激活，导致血栓形成；支架植入后局部及全身炎症反应形成，因球囊扩张而导致血管平滑肌过度增殖迁移在ISR的发生中也起到关键作用。支架内新生动脉粥样硬化是近年来发现的ISR的重要病理生理学机制，特别是支架内新生薄纤维帽斑块及大脂质核斑块等不稳定斑块[2]。由于新生动脉粥样硬化与高血压、糖尿病和吸烟等冠心病经典危险因素密切相关，故合并上述疾病者可加速ISR的发生和发展[3]。

支架植入后局部血流动力学因素的改变对ISR的发生有着密切的关系。支架钢梁周围壁面剪切应力较低及局部血液回流等因素可诱发炎症反应，损伤内膜或内膜增生，从而导致ISR[4]。机械因素及技术因素也参与ISR的发生，目前普遍认为支架膨胀不全是导致ISR的重要机械性因素，支架断裂、组织脱垂、病变长度和支架类型等因素同样可影响ISR的发生。

2 腔内影像学

血管内超声(intravascular ultrasound，IVUS)是一种心血管介入的腔内影像学技术，使用含有超声探头的专用导管，利用超声波成像原理对冠状动脉血管横截面进行实时成像，用于观察病变形态，量化斑块负荷，指导支架尺寸，评估支架扩张效果，识别手术并发症等[5]。IVUS在冠状动脉造影的基础上，选择自动或手动回撤的方式，从血管内部对病变进行评估，可帮助改进血运重建策略的制定，从而降低患者支架植入后临床不良事件的发生率[6]。

光学相干断层成像(optical coherence tomography，OCT)是另一种心血管介入的腔内影像学技术，使用含有近红外线光学装置的专用导管，利用光的干涉原理，在不损害图像分辨率的情况下对冠状动脉血管进行成像，用于观察管腔精细结构，描述斑块组成成分，识别血栓性质，指导支架植入等[7]。与冠状动脉造影指导介入相比，OCT指导可降低心源性猝死、心肌梗死和再次血运重建等事件发生率[8]。

IVUS与OCT的腔内影像成像原理不同，因此各具优势与不足。IVUS具有更强的穿透力，在无需阻断靶血管血流的情况下即可实现对血管壁内膜、中膜和外膜的全层评价，但IVUS存在轴向分辨率较低，斑块亚型分类能力欠佳，导管回撤缓慢等不足[9]。OCT具有更高的分辨率，能更精确地显示正常血管和病变部位血管的微观结构，但OCT存在穿透力较低，成像范围局限，造影剂用量增加，成像易受血液中残余红细胞干扰等不足[10]。多项研究显示，IVUS与OCT在指导介入治疗方面的临床效果相当[8]。

3 腔内影像学应用于ISR的指南推荐

3.1 IVUS应用于ISR的指南推荐

2011年美国心脏病学会基金会、美国心脏协会和美国心血管造影介入联合会联合发布的经皮冠状动脉介入治疗指南推荐将IVUS应用于明确ISR的机制(推荐级别Ⅱa，证据等级C)[11]。2018年欧洲心脏病学会发布的心肌血运重建指南推荐将IVUS应用于优化冠状动脉支架植入(推荐级别Ⅱa，证据等级B)[12]。

3.2 OCT应用于ISR的指南推荐

2018年欧洲心脏病学会发布的心肌血运重建指南推荐将OCT应用于明确导致ISR的支架相关机械性问题(推荐级别Ⅱa，证据等级C)，同时推荐将OCT应用于优化冠状动脉支架植入(推荐级别Ⅱa，证据等级B)[12]。2018年欧洲心血管介入学会发布的腔内影像学临床应用专家共识推荐在明确冠状动脉ISR发生机制中应用IVUS或OCT[13]。

4 腔内影像学对ISR的预测

4.1 IVUS对ISR的预测

大量研究发现，支架扩张效果和支架边缘斑块负荷是影响支架长期通畅性的重要因素。Fujii等[14]对15例西罗莫司支架植入后发生支架相关不良事件的危险因素进行分析，支架内血栓组的IVUS下最小支架面积(minimum stent area，MSA)明显低于对照组，支架失败的独立危险因素是支架膨胀不全和参考段血管残余狭窄。Fujita等[15]对223例应用依维莫司支架治疗的ISR患者进行IVUS检查，MSA≤5.3 mm2是患者发生反复ISR的独立危险因素。HORIZONS-AMI研究[16]对36个中心的患者进行13个月的IVUS随访发现，支架失败组患者的最小管腔面积(minimum lumen area，MLA)较小，平均MLA为4.4 mm2，两组间MLA、残余狭窄及支架边缘斑块负荷差异具有统计学意义。

预测ISR或临床事件发生的MSA临界值在不同类型的药物洗脱支架中相似。Song等[17]对912例药物洗脱支架植入后行IVUS下MSA测量，经9个月随访证实MSA是发生ISR的独立危险因素，预测西罗莫司支架发生ISR的MSA临界值为5.5 mm2，佐他莫司支架的MSA临界值为5.3 mm2，依维莫司支架的MSA临界值为5.4 mm2。

4.2 OCT对ISR的预测

多项研究证实，支架扩张效果是ISR及反复ISR发生的较强的预测价值。Matsuo等[18]对69例在直径为2.5 mm的小血管中植入依维莫司支架后的患者进行回顾性分析，9个月造影随访ISR发生率为7.2%，支架植入术后即刻OCT下MSA对ISR预测的敏感性为80%，特异性为71%，阳性预测值为18%，阴性预测值为98%，MSA<3.5 mm2时对ISR的预测价值较高。Miura等[19]对222例紫杉醇药物球囊治疗的ISR患者术后再次发生ISR的危险因素进行分析，再次发生ISR组患者MLA和MSA均较小，OCT识别的病变组织异质性比例较高。

冠状动脉病变组织学性质及范围也与ISR的发生密切相关。Ino等[20]对319例依维莫司支架植入术后即刻行OCT检查的患者进行回顾性分析，OCT下脂质斑块范围及MLA是患者术后9～12个月发生ISR的独立危险因素，脂质斑块累及管腔范围>185 °及MLA<4.1 mm2是预测ISR发生的最佳临界值。

支架植入后不规则组织突入管腔提示ISR风险增加，其风险水平与脂质斑块负荷相关。Soeda等[21]对786例支架植入后患者行OCT检查，在1年随访过程中，OCT探及的管腔内不规则组织突出和MSA较小是靶血管相关心肌梗死、靶病变血管重建、ISR及支架内血栓形成等支架相关不良事件的独立危险因素。Bryniarski等[22]对786例支架植入后即刻OCT检查，对识别到不规则组织突入管腔的患者行支架植入前相关危险因素分析，发现此患者群体低密度脂蛋白胆固醇水平较高，IVUS下动脉粥样硬化体积较大，OCT下斑块脂质成分含量较高且合并血栓形成。

5 腔内影像学对ISR的评价

5.1 ISR发生机制的探讨

ISR发生机制包括机械性因素和生物性因素。腔内影像学技术能提供比冠状动脉造影更准确的病变特征，可对新生动脉粥样硬化形成、支架变形断裂及支架膨胀不全等进行评价，提高ISR病因的识别能力，从而改善ISR患者的远期预后[3，23]。机械性因素如支架变形和支架断裂可导致新生内膜过度增生，从而导致ISR[24]。

近年来研究证实，新生动脉粥样硬化是ISR发生的重要生物性因素，新生动脉粥样硬化是指支架新生内膜中出现脂质沉积、新生钙化及斑块破裂等[2]。IVUS检查下ISR病变中的薄纤维帽斑块及脂质成分为主的新生内膜均为新生动脉粥样硬化的标志[25]。在ISR发生机制评价方面OCT优于IVUS，因为IVUS无法准确地评价血栓类型或新生动脉粥样硬化成分[26]。

5.2 不同时期ISR的病变特征

不同时期ISR的新生内膜病变特征有所不同，晚期ISR患者IVUS下病变中脂质所占百分比及坏死核体积均高于早期ISR患者[27]。新生动脉粥样硬化是导致晚期ISR的重要生物学因素，对早期ISR和晚期ISR的OCT病变进行对比发现，早期ISR与MSA<4.0 mm2密切相关，而晚期ISR中则是新生动脉粥样硬化更为常见[28]。晚期ISR新生内膜大多为异质性组织，新生动脉粥样硬化、薄纤维帽粥样硬化斑块和新生微血管检出率更高[29]。

晚期ISR中新生动脉粥样硬化也是导致支架内血栓形成及支架失败的重要原因[30]，在晚期和极晚期支架失败患者中，OCT下新生动脉粥样硬化与IVUS下血管正性重构具有一定的相关性，血管正性重构可帮助预测晚期和极晚期支架失败患者中新生动脉粥样硬化的形成[31]。

5.3 支架类型与ISR病变特征

不同支架类型的ISR新生内膜存在差异，借助腔内影像学技术充分了解病变特征有助于更好地理解其发生机制。根据支架是否含有药物涂层分为药物洗脱支架(drug eluting stent，DES)与金属裸支架(bare-metal stent，BMS)，通过对DES与BMS植入后发生ISR患者的IVUS下病变特征进行分析发现，DES新生内膜面积明显低于BMS，发生局限性ISR的概率更高[32]。OCT下特征亦有所不同，BMS早期ISR主要表现为均质高信号，BMS晚期ISR及DES植入后ISR均表现为不均质性混合信号[33]。与BMS相比，DES植入后新生脂质内膜和新生钙化等新生动脉粥样硬化性ISR的发生率较高，且新生动脉粥样硬化的范围相对局限，纤维帽更厚[34]。

DES根据其药物涂层种类分为第一代和第二代，第一代DES主要包括紫杉醇和西罗莫司支架，第二代DES主要包括依维莫司和佐他莫司支架，第一代DES发生ISR主要是由于新生动脉粥样硬化为主的生物性因素，第二代DES发生ISR主要是由于支架膨胀不全及支架断裂变形等机械性因素[35]。从OCT对新生内膜的识别来看，第一代DES植入后ISR中具有衰减的非均质性病变为主，第二代DES植入后ISR中均质性病变为主，提示第二代DES新生内膜更为稳定[36]。

为避免金属植入物永久留存体内，生物可吸收支架这项新技术近年来逐渐开始应用于冠状动脉介入治疗，对发生ISR的患者进行OCT分析发现，大多数ISR发生在生物可吸收支架植入后晚期，ISR以局灶性病变最为常见，主要累及支架近端边缘，OCT下表现为不均质性或层状病变的较多，在少数弥漫性ISR患者中，OCT提示富含脂质或层状病变合并新生微血管，说明新生动脉粥样硬化是生物可吸收支架发生ISR的主要机制[37]。

5.4 特殊血管及特殊人群的ISR评价

大量研究针对冠状动脉ISR进行腔内影像学研究，但对于冠状动脉旁路移植术后桥血管ISR的病变特征报道尚不多见。在对54例隐静脉桥血管ISR患者进行IVUS检查时发现，大部分患者是由于生物性因素所导致的ISR，其中包括19例新生动脉粥样硬化、13例新生内膜增生和4例血栓形成；少部分患者是由于机械性因素所导致的ISR，其中包括10例支架膨胀不全、6例支架变形或支架断裂和2例支架未覆盖主动脉吻合口处病变[38]。

对于特殊合并症人群ISR的腔内影像学病变特征进行研究有助于充分了解疾病间的相互作用，以期提高临床诊疗。对合并糖尿病的ISR患者行OCT检查，新生动脉粥样硬化病变中的新生微血管的形成在糖尿病患者中更为常见。与血糖控制良好的糖尿病患者相比，长期血糖控制不佳的糖尿病患者ISR病变中薄纤维帽粥样硬化斑块的检出率更高[39]。

6 腔内影像学指导ISR治疗

应用腔内影像学指导ISR介入治疗可降低反复ISR事件的发生率[40]，在一项应用OCT指导DES治疗ISR的研究中，发生反复ISR的主要原因为新植入的DES支架膨胀不全，而导致其膨胀不全的主要危险因素包括原支架膨胀不全、新生内膜体积、支架周围新生钙化及既往多层支架[41]，有关腔内影像学指导ISR介入治疗器械的选择目前尚无统一定论，需更多研究进一步证实。

7 小结与展望

腔内影像学在ISR患者介入诊疗中发挥重要作用，结合当前影像后处理技术的进步，基于腔内影像学的冠状动脉血流储备分数计算可为ISR患者提供更为准确和全面的病变评估，在优化和指导血运重建策略的制定方面充分发挥腔内影像学的价值；其次，由于IVUS及OCT各具优势，同时完成两项腔内影像学检查所需时间较长，目前有学者提出将两种腔内影像导管合二为一，充分发挥IVUS与OCT结合的优势；另外，目前有关药物支架或药物球囊在ISR介入治疗方面效果的临床研究证据尚不充分，未来需更多大型随机对照临床试验来证实其优劣性，以更好地指导ISR患者的临床诊疗。