老年湿疹的诊疗新进展

刘苏青，徐金华

复旦大学附属华山医院皮肤科，上海200040

湿疹是由多种内外因素引起的真皮浅层及表皮炎症，急性期具有明显的渗出倾向并伴有皮肤瘙痒和易复发等特点。湿疹的病因复杂，大多数学者认为，湿疹只是暂时无法明确病因的皮炎的诊断。随着病情的发展和对疾病认识的加深，许多湿疹样疾病的病因逐渐明确，进而从“湿疹”的诊断中独立。社会老龄化的加速使得老年皮肤病的发病率逐年攀升。老年人由于新陈代谢功能减弱，皮肤结构改变，以及内分泌系统和消化系统功能紊乱等特点，较易罹患湿疹[1]。其中，乏脂性湿疹在老年人群中尤为常见。

基于以往的研究，我们认为将≥60 岁作为中国老年湿疹的范围较为合理。老年湿疹可源于曾患湿疹性疾病的延续，也可是年老（60 岁）后出现的成人特发性湿疹。与经典的湿疹相比，老年湿疹常表现出皮疹干燥，无渗出史，易出现红皮病等特征[2]。在诊断老年湿疹时需注意与疥疮、大疱性类天疱疮、真菌病、皮肤T 细胞淋巴瘤、荨麻疹及药疹等疾病进行鉴别[3]。

1 老年湿疹的病因及发病机制

1.1 免疫学机制 目前湿疹的发病机制尚未完全明确。以往认为湿疹主要的免疫学发病机制为Th1/Th2 平衡失调而引起的细胞因子分泌紊乱。老年湿疹患者血清中干扰素- （interferon- ，IFN- ）和白介素4（interleukin 4, IL-4）的表达均高于健康对照组，且老年急性期泛发型湿疹患者血清细胞因子水平明显高于慢性期和局限型[4]。新的研究表明Th17 细胞及其相关细胞因子IL-17/IL-23 也共同参与了湿疹的发病，并且与疾病严重程度密切相关。IL-17/IL-23 可能与湿疹患者的嗜酸性粒细胞增多有关，但与血清总IgE 水平并无统计学差异[5]。Tsoi 等人发现，与大多数Th 细胞亚群（Th1、Th2、Th17 和Th22）相关的基因均在急性湿疹皮损中失调，换言之，在急性湿疹皮损中存在广泛的免疫激活，并且这些基因在慢性皮损中进一步失调[6]。故而，湿疹急性期到慢性期的演变不仅是Th1/Th2 平衡失调，而是所有Th 亚群的渐进式免疫激活[7]。这也解释了为什么针对Th2 型细胞因子的药物，如dupilumab（阻断 IL-4 受体）和 tralokinumab（阻断IL-13），不仅可以有效预防急性湿疹，而且对慢性湿疹也显示出较好的疗效。我们华山医院皮肤科新近的研究发现，老年湿疹患者的血清IgE 水平和嗜酸性粒细胞计数明显低于其他年龄组，并且老年湿疹患者血清中IL-4、TARC、IL-17A、IL-6、IL-22、IL-33 和TSLP 的水平显著高于健康对照组，进一步证实了老年湿疹中存在Th2/Th17/Th22 的广泛免疫激活[8]。

1.2 皮肤屏障功能 皮肤屏障功能障碍在湿疹发病中的作用被逐渐重视。老年人皮肤萎缩变薄，皮脂腺组织萎缩，皮脂分泌减少，水通道蛋白表达减少，PH值升高导致酯酶活性降低，皮肤的屏障功能易被破坏，使得环境毒素、微生物和过敏原等刺激因素更易侵入表皮，诱发湿疹。表皮屏障蛋白（如丝聚合蛋白、角蛋白和细胞粘附分子）的下调、细胞间脂质成分的紊乱以及皮肤菌群成分的改变导致的皮肤屏障功能障碍也是老年湿疹发病的重要机制之一[9]。

1.3 外源性因素 除了内源性的因素，药物，环境或食品中的过敏原、刺激原、微生物，环境温度或湿度的变化等外源性因素均可诱发或加重湿疹。一项针对美国老年湿疹患者的回顾性病例对照研究显示，老年人长期服用钙通道阻滞剂或噻嗪类药物可能会诱发湿疹[10]。此外，以往也有关于长期服用血管紧张素转换酶抑制剂或他汀类药物诱发湿疹的病例报道[11-12]。老年患者平均在服用上述药物三个月后出现湿疹，其发病机制尚不明确，可能同钙、钠等元素促进角质形成细胞分化和维护皮肤屏障的功能有关。最近，一项澳大利亚的研究表明，居住环境空气污染物（氮氧化物、细颗粒物）的增加使得成年男性罹患湿疹的几率增加，并且与成年人的空气过敏原致敏有关[13]。而另一项德国的队列研究指出，交通相关的空气污染物（氮氧化物、颗粒物）与老年妇女的偶发湿疹和非特应性湿疹之间也具有很强的相关性[14]。老年人皮肤屏障受损，长期暴露于空气污染的环境中，与空气中过敏原、刺激原、微生物的接触增加，更易诱发湿疹。

2 老年湿疹的治疗策略

2.1 一般原则 老年湿疹的主要治疗原则是控制症状、减少复发和提高患者生活质量。基础治疗包括: 患者的健康教育，涂抹保湿型润肤剂，明确病因，生活中尽量避免诱发或加重因素。老年人皮脂腺萎缩，皮脂分泌减少，在日常生活中应注重皮肤保湿；避免频繁洗澡、搓澡，洗澡时水温不宜过高，同时时间也不宜过长；使用低刺激性的清洁剂和含有亲脂性保湿剂的免洗产品，将有助于治疗皮肤干燥和加强老年人的皮肤屏障。

2.2 局部治疗和系统治疗 局部治疗是轻中度老年湿疹治疗的主要手段，应根据皮损分期选择合适的药物剂型。目前应用较为广泛的仍然是外用糖皮质激素制剂和钙调神经磷酸酶抑制剂[15]。局部应用糖皮质激素可有效治疗轻中度老年湿疹，但减量或停药后易复发。对于老年患者，应考虑长期应用糖皮质激素的局部乃至全身性的不良反应，如皮肤萎缩、紫癜、糖尿病、骨质疏松和高钙血症等。钙调神经磷酸酶抑制剂如吡美莫司乳膏和他克莫司软膏对湿疹疗效较好，并且可以避免糖皮质激素的副作用，尤其适合头面部及间擦部位湿疹的治疗。如皮损处破损或伴发感染，可选用各类抗菌药物的外用制剂或糖皮质激素和抗菌药物的复方制剂进行预防或治疗。系统治疗可根据患者具体情况选择适当的抗组胺药止痒抗炎。在一项法国的回顾性研究中，小剂量地应用甲氨蝶呤在70 岁以上的湿疹患者中显示出了良好的疗效和耐受性[16]，但由于严重不良反应发生率较高，老年人全身性应用糖皮质激素和免疫抑制剂应慎重。

2.3 前沿疗法 传统的治疗方法如局部应用糖皮质激素或钙调神经磷酸酶抑制剂对某些类型的老年湿疹疗效不佳，且在老年患者中系统性应用免疫抑制剂存在较高风险。此外，老年人常同时患有多种系统性疾病，诊治时应充分考虑药物相互作用的安全性。鉴于此，生物制剂对于某些难治性老年湿疹将是一种潜在的更安全的治疗选择。

Dupilumab 是一种针对IL-4R 的全人源单克隆抗体，可阻断Th2 型炎症中IL-4 和IL-13 信号传导，于2017年先后被美国食品药品监督管理局（food and drug administration, FDA）和欧洲药品管理局（European medicines agency, EMA）批准用于中度至重度特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）的治疗。在一项对糖皮质激素治疗无效的老年特发性慢性湿疹样皮疹（chronic eczematous eruptions in the aging，CEEA）的研究中，Dupilumab 显示出了良好的疗效及安全性[17]。除Dupilumab 外，目前还有许多治疗湿疹的生物制剂正处于Ⅱ期或Ⅲ期临床试验，如lebrikizumab、tralokinumab、nemolizumab、tezepelumab 和ISB 830[18]。其中，nemolizumab 在改善瘙痒方面效果显著[19]。此外，用于湿疹治疗的某些小分子化合物，如JAK 抑制剂、磷酸二酯酶4 抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂，为老年湿疹的治疗提供了更多选择[20]。

2.4 其他治疗方式 短期光疗（通常为4～8 周）可作为局部治疗效果不理想时的补充疗法，对慢性顽固性湿疹的疗效较好。一般采用UVA1（340～400 nm）照射、UVA/UVB 照射以及窄谱UVB（310～315 nm）照射。

许多中药提取物，如复方甘草酸苷、雷公藤制剂和白芍总苷等及某些中成药和中药汤剂在湿疹治疗中均显示出较好的效果[21]，但目前仍缺乏高等级循证医学证据来证明其疗效，在长期应用时应密切注意可能发生的不良反应，并定期对患者的血尿常规及肝肾功能进行监测。

沙利度胺可通过稳定溶酶体膜和抑制中性粒细胞趋化从而发挥抗炎、抗变态反应的作用，能有效改善皮肤瘙痒的症状，对红斑狼疮与麻风等疾病有较好疗效。有研究表明沙利度胺可降低老年湿疹患者皮损及血清中TNF- 、IL-2 和IL-12 的水平，抑制炎症反应，使嗜酸性粒细胞快速恢复正常并促进皮损快速消退[22]。

此前，鉴于肠道微生物与湿疹的关联性，服用益生菌补充剂曾被提议用于治疗湿疹。但大量临床试验表明，目前可用的益生菌菌株在改善患者湿疹症状和降低湿疹严重程度方面疗效甚微[23]。因此，目前尚缺乏有效证据证明口服益生菌可治疗湿疹。细菌疗法是湿疹治疗的新方法。在新近一项发表在《Nature Medicine》的研究中，研究人员从未患湿疹的人群皮肤表面筛选并鉴定出了一种名为人葡萄球菌A9（staphylococcus human A9, ShA9）的单一菌株，采用该菌株治疗54 名湿疹的患者，结果发现三分之二的患者皮肤致病性金黄色葡萄球菌的水平发生了大幅下降，而且湿疹症状得到了明显改善[24]。然而细菌疗法治疗湿疹的安全性和有效性还需要进一步验证。

3 总结

湿疹是老年人群体中最常见的皮肤病类型之一，且发病率逐年升高。老年湿疹同老年人焦虑、抑郁和睡眠障碍密切相关，对老年人的生活质量有着深远的影响。明确病因、避免诱发或加重因素并进行有效的个体化治疗将极大地提高老年湿疹患者的生活质量。