论“脾主四时”与肠道菌群的相关性

余丽华，李吉武

(1.广西中医药大学 研究生学院，广西 南宁 530001；2.广西中医药大学 第一附属医院，广西 南宁 530023)

肠道菌群是存在于宿主肠道内的肠道微生物群落的总称，是机体最大的微生态系统，参与机体的生长发育、新陈代谢、免疫调节，对机体的稳态维持具有重要意义。目前研究表明肠道菌群与肺系疾病、心系疾病、肝系疾病、肾系疾病等多种疾病存在不同程度的联系，体现了肠道菌群与中医“人”自成一体的整体观。中医认为人体本身是一个有机整体，脾主居中央，顺时以五脏维持阴阳平衡，与肠道微生态的生理病理具有暗合之处。

1 “脾主四时”之释义

“脾主四时”之说首见于《管子》，成篇于《黄帝内经》。《管子·四时》曰：“中央曰土，土德实辅四时入出……中正无私，实辅四时。”天地四时阴阳是宇宙自然存在的根本准则。《春秋繁露·五行相生》曰：“天地之气，合而为一，分为阴阳，判为四时，列为五行。”根据五行理论，木主生发条达，火主温煦炎上，土主承化厚德，金主肃杀敛降，水主润下潜藏，周而复始，维持阴阳平衡。根据“天人相应”理论，脾主四时配属五脏[1]，季节变换之时，同时长养相邻两季相应之脏，承前启后，促进脏腑生理功能的表达[2]。

《素问·太阴阳明论》提出：“脾者，土也，治中央，常以四时长四脏，各十八日寄治，不得独主于时。”土爰稼穑，生化万物，脾类土，居中央，安四脏，化血以充心脉濡养心神，散津以助肺通调水道，化气以助肝畅达气机，化精以充肾精促生长发育。《格致余论》言：“脾具坤静之德而有乾健之运，故能使心肺之阳降，肝肾之阴升。”脾胃央土，为升降之枢。脾升胃降主心、肝、肺、肾四脏的气机升降。脾为土脏，居其他四脏之中央，滋养肝、心、肺、肾。脾主四时，就是心肺肝肾依赖脾所化生的精微物质发挥其正常生理机能[3]。研究表明不同季节的时间点上，唾液中相关免疫物质可反映机体不同脏腑功能的变化[4]。因此“脾主四时”理论阐述了后天脾土的至关重要，反映了中央脾土承四脏的动态平衡整体观。

2 脾与肠道菌群

中医脾土为坤归属腹[5]。《素问·太阴阳明论》言：“脾与胃以膜相连。”《素问·经脉别论篇》言：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行。”中医理论认为小肠主液，受盛化物，大肠主津，传导糟粕，二者同司津液转输和物质代谢。《灵枢·本输》言：“大肠小肠皆属于胃。”肠道菌群部位在肠，对脾消化吸收、防御外邪等正常生理活动具有重要意义[6]，是中医脾实现其生理功能的主要部位[7]。李盛华等[8]基于“脾为之卫”理论探讨了骨质疏松与肠道免疫的相关性；王晶等[9]基于“脾气散精”探讨助脾散精对2型糖尿病患者肠道菌群及免疫功能的影响；邵铁娟等[10]基于“脾主运化”探讨脾虚湿困与肠道菌群紊乱的关系。肠道菌群失调可作为脾病的内在反映指标，目前健脾调控肠道菌群平衡已取得一定成效。现代药理研究表明，健脾类中药(山药、党参、白术、茯苓等)可促进益生菌生长，抑制有害菌繁殖和炎症因子，具有调节肠道运动、保护肠道黏膜等作用[11]。巩彦龙等[12]发现固本增骨方可通过其所含健脾方药(黄芪、山药、党参等)改善“脾虚”状态，从而增加菌群的多样性，调节菌群结构，对骨质疏松的预防有一定作用。李吉武等[13]发现以健脾理中汤、四君子汤为基础的温阳益气活血方，可以增加肥胖2型糖尿病患者体内的双歧杆菌、拟杆菌、乳杆菌数量，改善患者的血脂代谢情况。刘名波[14]发现健脾祛湿方“香砂六君子汤”，可通过改善肠道微生态，重建肠道天然生物屏障对脾虚泄泻有积极的治疗效果。故研究者将定植在人体肠道内的、对营养物质代谢和促进肠道免疫系统成熟起重要作用的肠道菌群看作是人体的一个“器官”[15]。这些研究成果进一步说明了脾与肠道菌群的相关性。

脾主四时，形成五脏一体，肠道菌群影响宿主物质代谢和消化道功能与结构，产生不同的生物活性代谢分子而发挥效应，肠道菌群失调可引起包括消化道疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病等多系统疾病[16]。

3 土实木旺，肝肠相通

《灵枢经脉·第十》载：“肝足厥阴之脉……入腹，属脾，络胃，上膈，挟咽，连吞本，散舌下”，指出了肝与脾的经脉络属关系。《金匮要略》曰：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾……脾实，则肝自愈”，认为从脾土可防治肝病。《医学入门》曰：“脾与小肠相通，肝与大肠相通”，指出肝与肠之间的土木相通联系。现代医学发现肝和肠通过门静脉系统紧密联系，两者之间存在相互联系、相互作用的肠-肝轴，肝脏通过胆汁酸和IgA 抗体的分泌对肠道微生物群落产生影响，保护人体免受肠道病原体和其他穿过肠道主要屏障的微生物的破坏，而门静脉暴露于肠道细菌及其代谢产物后，可激活天然免疫和适应性免疫系统，从而引发肝损伤[17-18]。有研究发现，肠道微生态紊乱是慢性肝病的发病机制之一[19]，而中医健脾类方药不仅可以促进肠道有益菌的恢复，还可以缓解菌群失调所导致的内毒素血症对肝脏细胞的损害[20]。李海燕等[21]发现经四君子汤治疗后的肝损伤模型小鼠体内双歧杆菌与乳酸杆菌的数量均明显升高，肠杆菌与肠球菌数量显著降低，肠黏膜结构完整性提高，内毒素水平降低。陈斌等[22]通过实验研究发现，逍遥散可恢复部分肠道菌群结构，降低内毒素释放，而没有使用健脾药物则会减弱逍遥散的护肝作用，说明恢复肠道菌群，降低内毒素可能是“实脾治肝”的重要机制。故从“实脾”角度出发，中医药对慢性肝病的防治具有重要意义。因此，肠道菌群可能是从脾治肝的生物学基础之一。

4 心脾相生，心肠相表

《灵枢·经脉》曰：“心手少阴之脉，起于心中，出属心系，下膈络小肠……小肠手太阳之脉，起于小指之端，……入缺盆络心”，指出了心与小肠经脉的络属关系。《医法心传》提出：“火能生土，土亦能生火，心虚火衰，宜补脾以养心是也”，提出了心脾的火土关系，为从脾论治心病提供了理论基础。肠道菌群作为脾内运化的介质，将心、脾、肠道菌群三者相互关联，因此调节肠道菌群失衡对心系疾病有一定防治作用。吴生冰等[23]发现电针心经可使心肌缺血大鼠肠道内的厚壁菌门上升，拟杆菌门、变形菌门、梭杆菌门、放线菌门下降；厚壁菌门与拟杆菌门比例显著上升，从而改善大鼠的心肌缺血症状。有研究发现，胆碱、TMAO和甜菜碱与心血管疾病的发生明显相关，而这三种物质代谢必须依赖肠道菌群的参与，肠道菌群可将胆碱类物质代谢为三甲胺(TMA)，TMA在肝脏黄素单氧化酶的催化下氧化为TMAO，TMAO作为预测心血管疾病的重要风险因子，可促进动脉粥样硬化发展[24]。研究表明，心衰患者血液中TMAO水平明显高于健康对照人群，且高TMAO水平的患者预后不良[25]；而TMAO的生成量与人类肠道菌群种类有关，含有普氏菌属多的肠道菌群要比含有拟杆菌属的肠道菌群TMAO量高[26]。研究还发现肠道菌群结构改变由此伴随的能量吸收异常、肠源性内毒素低水平升高、肠黏膜屏障损伤，还会影响高血压的形成和发展[27]。现已发现瑞士乳杆菌株、副干酪乳杆菌均有很好的降压作用[28-29]。中医药改善脾胃功能紊乱，调节肠道菌群结构及比例，对心血管疾病的防治具有较大的意义。

5 肺脾太阴，肺肠同治

脾为气血生化之源，肺为水之上源，两脏在水液代谢上相互为用；肺主卫，为主气之枢；脾主营，为生气之源，二者在气的生成和运行上协调配合。肺脾同属“太阴”，有“同气相求，同声相应”之意[30]。《灵枢•本输》曰：“肺合大肠。”指出了肺与大肠之间的联系。目前“从肺治肠”“从肠治肺 ”及“ 肺肠同治”已广泛应用于临床[31]。国医大师徐景藩教授在治疗溃疡性结肠炎伴慢性咳嗽痰喘时，提出“以肺治大肠”，在辨证治疗上配合桔梗、半夏、陈皮等化痰止咳之品，能够有效缓解大便黏液增多症状[32]。路迎冬等[33]从脾胃论治，通过中药改善肠道菌群失衡，对冠状病毒感染或肺炎患者的病情预后起到促进作用，为新冠肺炎治疗提供了新的思路和方法。付雯等[34]发现肺肠合治法治疗肠道菌群失调合并过敏性哮喘大鼠在肺功能和肠道菌群恢复上优于单纯治肠或治肺法。研究发现肠道和肺部通过微生物、免疫功能可实现双向影响和调节，即所谓的“肠-肺轴”[35]。一方面肠道菌群可以通过菌脂多糖、短链脂肪酸和免疫细胞 (例如Treg细胞) 等来调节肺部免疫反应，从而影响肺部微生物群的定植[36]；另一方面肺部菌群也可以通过血液循环影响肠道菌群[37]。研究表明溃疡性结肠炎患者做肠切除手术易患支气管扩张[38]。将COPD患者与健康人群的肺部菌群进行比较，发现COPD患者肠道变形菌门和放线菌门丰度有所增加，厚壁菌门及拟杆菌门丰度和比例均有所降低[39]。“培土生金” “健脾益肺”反映了脾肺功能相互依存及相互影响，这与脏腑整体辨证观是一致的。基于“脾治肺”理论从肠道微生态防治肺病具有临床理论依据，通过调节脾胃肠道功能，改善肠道菌群失调对肺部疾病预后和发展具有重要意义。

6 先后之本，调肠益肾

脾为土脏，气血生化之源；肾为水脏，主藏精纳气。《医宗金鉴》载：“后天之气得先天之气，则生生而不息，先天之气得后天之气，始化化而不穷也。”脾土为先天之源，肾水为后天之本，水土合德，揭示了先后之本的关联。黄聪丽等[40]发现，运用健脾补肾泄浊法可降低尿蛋白、改善肾功能，延缓肾衰竭进程。研究发现，慢性肾脏病进展的一个重要因素是患者肠道菌群发生紊乱，血清内毒素水平升高[41]。因此通过健脾补肾泄浊可以调节肠道菌群，改善慢性肾衰竭患者肠道微生态[42]。2011年肠-肾轴的提出，进一步揭示了肠道微生态改变与慢性肾衰竭的关系[43]。牟国华等[44]发现尿毒症患者粪便长双歧杆菌和嗜酸乳杆菌浓度均明显降低，大肠杆菌和粪肠球菌浓度均明显升高。贺丽娟等[45]采用乳酸杆菌和双歧杆菌喂饲肾衰竭大鼠，结果显示双歧杆菌和乳酸杆菌均可维持慢性肾衰竭大鼠肠黏膜正常通透性，提示乳酸菌亦能修复肾衰竭状态下肠黏膜的损害。邹川等[46]从慢性肾脏病的肠-肾轴角度出发，发现中药复方灌肠能够调节慢性肾脏病5期非透析期的肠道菌群，并改善肠道屏障功能失调，降低血清内毒素。故中医基于“肠-肾轴”理论，将中药应用于慢性肾衰竭，能够调节菌群平衡，促进肠道黏膜屏障的修复，减轻炎症反应[47]。为补脾整肠，培土益肾提供了更充分的依据。

7 结语

《黄帝内经·灵枢·本伸》言：“脾气虚，则四肢不用，五脏不安。”脾主四时，合于五脏，五脏通和，则不病。肠道菌群参与机体的物质吸收、能量代谢、免疫刺激等活动。现代学者认为肠道菌群可能是中医“脾”发挥正常生理功能的生物学基础之一，若脾胃功能失调，则影响肠道菌群的分布、数量、种类等，从而影响“脾主四时”支配各脏的正常生理活动。

肠道微生态是维持机体内环境稳态的基础之一，对其研究逐渐成为热点。随着高质量测序技术和宏基因组技术的快速发展，医学界越来越关注肠道菌群及其代谢产物等对机体的影响。脾胃学说作为中医理论的重要组成部分，以“脾主四时”为出发点，加强中医“脾”与肠道菌群的研究，运用中西医结合方法探究肠道菌群在各疾病中的发病机制，能够对疾病的发生和预后有更深入的认识，实现“既病防变，未病先防”的临床效果。