TLR8激动剂GS-9688在慢性乙型肝炎中的治疗潜力——抗病毒和调节介质的重塑

【据Hepatology2020年12月报道】题：TLR8激动剂GS-9688(Selgantolimod)在慢性乙型肝炎中的治疗潜力——抗病毒和调节介质的重塑(作者Amin OE等)

GS-9688(Selgantolimod)是一种用于治疗慢性乙型肝炎的Toll样受体8(TLR8)激动剂，目前正处于临床研究阶段。GS-9688的抗病毒活性之前已经在感染HBV的肝细胞中进行了体外评估，并在慢性乙型肝炎的土拨鼠模型中进行了体内评估。该研究评估了GS-9688增强应答有助于病毒控制和调节介质的潜力。

在体外，研究了GS-9688对健康对照组和慢性乙型肝炎患者的外周血单个核细胞(PBMC)中免疫细胞亚群的影响。GS-9688激活树突状细胞和单核吞噬细胞，产生IL-12和其他免疫调节介质，在健康对照组和慢性乙型肝炎患者中诱导相似的细胞因子谱。GS-9688增加了NK细胞、黏膜相关恒定T淋巴细胞 (MAITs)、CD4+滤泡辅助性T淋巴细胞 (TFH)被活化的频率，并且大约50%的患者中HBV特异性CD8+T淋巴细胞表达IFNγ的频率得到提高。此外，用GS-9688体外刺激可诱导NK细胞表达IFNγ和TNFα，并促进肝细胞溶解。该研究还评估了GS-9688是否抑制了可能增强抗病毒疗效的免疫抑制细胞亚群。GS-9688刺激可降低CD4+调节性T淋巴细胞和单核细胞骨髓源性抑制细胞(MDSC)的频率。残余MDSC表达较高水平的负性免疫调节因子半乳糖凝集素-9和PD-L1。反之，GS-9688可诱导免疫调节性TNF相关凋亡诱导配体+(TRAIL)调节性NK细胞的扩大和精氨酸酶-I+多形核MDSC(PMN-MDSC)的脱颗粒。

GS-9688可通过多种免疫介质(HBV特异性CD8+T淋巴细胞、TFH、NK细胞和MAITs)在PBMC中诱导细胞因子的产生，从而激活抗病毒效应功能。在降低一些免疫调节亚群频率的同时，GS-9688增强了其他亚群的免疫抑制潜力，突出了潜在的生物标记物和免疫治疗靶点，以充分发挥GS-9688的抗病毒效果。

摘译自AMIN OE, COLBECK EJ, DAFFIS S, et al. Therapeutic potential of TLR8 agonist GS-9688 (selgantolimod) in chronic hepatitis B: Re-modelling of antiviral and regulatory mediators[J]. Hepatology, 2020. [Online ahead of print]

(吉林大学第一医院感染病中心肝病科 阿米那·阿不力孜 华瑞 报道)