胃肠道间质瘤的诊断策略及其临床价值分析

王燕，黄晓俊，2

【提要】 胃肠道间质瘤(GIST)是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，起源于胃肠道Cajal间质细胞(ICC)，是一类缺乏分化或未定向分化的非上皮性肿瘤。研究表明，GIST具有恶性潜能，但其临床表现无特异性，且病变多位于黏膜下，诊断相对困难。因此，GIST的早期识别及诊断显得尤其重要。近年来学者们研究了多种关于GIST的诊断策略，本文就目前GIST的诊断策略及其临床价值做一综述。

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors, GIST)是一类起源于胃肠道壁内包绕肌丛的间质细胞，是一种缺乏分化或未定向分化的非上皮性肿瘤[1]。1983年Mazur和Clark首先命名了GIST，并给予了具体的概念描述[2]，直到1998年，人们才发现GIST向Cajal间质细胞(interstitial cells of Cajal, ICC)分化，在免疫表型上与ICC有极大的相似[3]。既往由于医学技术的限制，GIST与胃肠道平滑肌瘤、平滑肌肉瘤及神经鞘瘤常被混淆。现在公认的定义为：GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，生物学上从良性至恶性不等，免疫组化检测通常表达CD117和DOG1阳性，显示ICC细胞分化，大多数GIST基因突变类型为c-kit或血小板源性生长因子受体α多肽(platelet derived growth factor receptor alpha，PDGFRA)突变[4]，少数病例存在其他突变类型，如SDHX、BRAF、NF1、K/N-RAS及PIK3CA等基因突变[5]。GIST占消化道肿瘤的1%～3%[6]。KjetilSøreide等[7]在一项基于13 550名患者的系统回顾中指出：GIST的年发病率约为10～15/100万，中位发病年龄为60岁左右，男女发病率无明显区别；发病部位以胃为最常见(55.6%)，其次是小肠(31.8%)、结肠(6.0%)、其他各种部位(5.5%)、食道(0.7%)；其临床表现多样，最常见的为腹痛、胃肠道出血和梗阻，少数患者无明显临床症状，常在体检时发现。因GIST具有恶性潜能，早发现、早治疗对患者生活质量及远期生存率有明显的改善和提高。因此，GIST的辅助诊断策略成为被关注的重点，人们期待寻找更多无创、准确，并可以早期确诊GIST的检查方法，在术前评估GIST的危险度，辅助临床医生行早期病情评估，以确定治疗方案。本文就目前关于GIST诊断策略的研究进展及其临床价值做一综述。

1 实验室诊断策略

1.1 血清肿瘤标记物

CA19-9是一类肿瘤相关性抗原，最常见在胰腺癌中明显升高，其次还有上消化道癌、结直肠癌、肝癌、卵巢癌中也较为常见的升高[8-9]。因GIST属于间质来源性肿瘤，血清CA19-9常呈阴性[10]。近期有个案报道显示，一位61岁女性患者因慢性背部疼痛就诊，实验室检查显示CA19-9水平明显升高(13 498 U/mL)，增强CT检查提示空肠部一直径约40 mm的圆形肿物，术后病理证实为小肠的胃肠道间质瘤，手术后血清CA19-9在逐渐降至正常[10]。王玎等[11]人通过实验发现：胃间质瘤患者血清CA19-9水平高于健康对照组；通过ROC曲线分析显示，当CA19-9联合癌胚抗原(carcinöembryonic antigen，CEA)时，具有较高的敏感性和阴性预测值，可提高对GIST的诊断效能。因GIST属于间质来源性肿瘤，血清CA19-9常呈阴性。上述报道及研究提示，当血清CA19-9升高时，不应排除GIST。亦有研究表明，肿瘤标志物CA125和CEA与常规超声或超声造影相结合，在鉴别胃肠道间质瘤肝转移和结肠直肠癌肝转移中有重要价值，能明显提高诊断的敏感性[12]。因此CA19-9在一定程度上可以作为诊断GIST的血清学指标。

1.2 血常规相关指标

实验表明，血清中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)水平可以在术前评估GIST患者的预后，且多因素分析显示高NLR是判断GIST预后的独立危险因素，对GIST的诊断具有临床价值[13]。蔡华霞等[14]人据此研究了通过NLR评估GIST预后，结果显示：高NLR(NLR≥1.864)主要集中在胃部、肿瘤直径在5 cm以上及NIH危险度分级(2008年改良版美国国立卫生署GIST危险度分级标准)的中、高危组病人，表明高NLR患者术后预后可能较差，生存时间相对较短。近年来关于外周血中一些炎症指标比值评估术后GIST患者预后的研究成为热点，一项基于646患者的研究[15]提示，术前血小板/淋巴细胞比值(PLR)亦是GIST的一个潜在的生物标志物，与临床结果密切相关，术前PLR≥185.04预示原发性GIST行完全手术切除后预后不良；另还有多个研究表明提出，与低单核细胞与白细胞比值(MWR)组相比，高MWR组患者术后无复发生存期更短；与高淋巴细胞与单核细胞比值(LMR)组相比，低LMR组患者术后无复发生存期更短；高红细胞分布宽(RDW)组患者与低RDW组相比，GIST瘤体的体积更大，病理镜下核分裂数更多，危险度更高，更易出现远处转移，预后更差[16-17]。以上多个研究显示血常规中相关炎症细胞的比值可在一定程度上评估GIST患者的预后，可辅助临床医生在术前对GIST患者的预后有初步掌握，为后期治疗方案的制定提供线索，在临床中不应被忽视。该诊断策略的优势在于经济、安全、无创，且临床医生容易获得该指标，但其临床价值仍有待于更多的研究来证实。

2 消化内镜诊断策略

2.1 普通内镜

在消化道，GIST可向腔内、腔外、壁内或混合性生长，内镜下通常呈黏膜下病变，镜下无法推动瘤体，这点就能够与上皮来源性肿瘤鉴别[18]。GIST在普通内镜下表现为黏膜下局部隆起，形状多呈球形或半球形，边界较清，直径小的病变表现为表面黏膜光滑，大的病变表面可出现溃疡、坏死、出血等特征[19]。普通内镜检查的局限性在于无法观察黏膜下层及以下的组织结构，对外生型GIST易漏诊、误诊。其次普通内镜无法反映瘤体的来源层次。

2.2 超声内镜

相比于普通内镜，超声内镜(endoscopic ultrasonography，EUS)在内镜插入体腔后直接观察消化道黏膜病变的同时，可利用内镜下的超声行实时扫描，能清晰的显示胃肠道层次结构的组织学特征及周围邻近脏器、淋巴结的超声图像，通过显示肿瘤的生长层次、浸润深度、回声特点、瘤体大小、周边淋巴结等特征初步判定肿瘤性质，鉴别黏膜下病变。GIST在EUS下普遍的图像特征为：多起源于消化道固有肌层，小部分起源于黏膜肌层，病灶呈低回声改变，直径较大的肿瘤回声多不均匀，可出现点片状高回声、强回声或囊状无回声区域等[20]。因此，EUS在GIST的诊断及良恶性鉴别中有特殊优势。

宋凡等[21]研究表明，GIST的危险度与EUS下所见的肿瘤大小、溃疡、出血、内部回声不均匀、钙化及囊性变等图像特征有相关性。多项研究指出[22-23]，瘤体直径>3 cm、外部边缘不规则、表面形成溃疡时提示其侵袭危险性较高，肿瘤特征符合直径>3 cm、回声异质性、边缘不规则中的2项则诊断GIST具有恶性潜能的敏感度、特异度分别为80%、77%。李荣海等[24]也发现，EUS图像显示上述特征时提示GIST恶性程度较高。国内王晓凡等[25]及彭春艳等[26]研究显示，术前EUS鉴别GIST的良恶性与病理诊断的符合率分别为67%、79%，而更准确的诊断符合率有待未来更多大样本研究得出。2010年余福兵等[27]提出了评估GIST侵袭危险性的EUS图像评分系统，该系统将病灶形状是否规则、有无溃疡、病灶大小、内部回声均匀性、回声有无点状高回声和(或)囊性变、边界是否清楚、有无断裂征七个标准纳入，显示该评分系统评估GIST危险度与术后病理诊断结果的符合率为80%左右，采用统计学方法进行一致性评价后提示通过EUS行GIST危险度分级与病理分级结果具有良好一致性，该研究为临床工作者给予了更多的参考标准。

随着近几年来EUS诊疗技术发展，EUS引导下穿刺活检术(endosonography-guided fine-needle aspiration，EUS-FNA)被更多人推荐，该诊疗技术在确诊消化道微小病变，尤其是起源于黏膜下层及固有肌层的GIST方面有显著优势。EUS-FNA可以在EUS引导下精确地取到病变部位的活检组织，经病理镜下诊断后，能够对GIST进行确诊，并判断危险度及预后。研究显示，EUS-FNA诊断GIST的整体敏感性、特异性、诊断准确率分别为75%、100%、96%[28]。另有文献报道显示，EUS-FNA结合细胞学评价GIST的敏感度为78.4%，在胃部GIST诊断中敏感性高达85%[29]；而EUS-FNA结合免疫组化染色其敏感度、特异度、诊断准确度分别为82%、100%、86%[30]，即使在微小GIST的诊断中，EUS-FNA结合免疫组化诊断GIST的准确度亦非常高。

通常，EUS下病变回声的强度、均匀度等图像特征均通过医生根据个人经验判断，不可避免地受医学经验、内镜知识等各方面影响，人工评估存在很大的误差，因此EUS图像的灰度直方图分析近年来被用到GIST的诊断中，主要是将经检查得到的EUS图像通过photoshop软件等测量瘤体的平均灰度值(代表回声强度)和标准差的平均灰度值(代表回声均匀度)来区分肿瘤组织回声。相关研究显示，GIST平均灰度值、标准差的平均灰度值显著高于平滑肌瘤，即GIST在超声下回声强度更高，回声较平滑肌瘤相对不均匀；且灰度值对GIST诊断的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为85.9%、74.6%、67.3%和89.7%[31]。

此外，对比增强超声(cintrast-enhanced endoscopic ultrasound，CE-EUS)在分辨多种肿瘤内部血管形态方面具有很大的优势，因此越来越受到研究者们重视，在该方面研究也逐渐增多，一项Meta分析显示，CE-EUS区分高、低危险度GIST的敏感性和特异性分别为0.93 (95% CI 0.77～0.99)和0.81 (95% CI 0.63～0.93)，表明CE-EUS在鉴别GIST及良性病变中具有较高准确度[32]。相似地，内镜超声造影(contrast-enhanced harmonic endoscopic ultrasonography，CH-EUS)在术前评估GIST危险度方面亦有很高的价值，Tang JY等[33]在一项187人的Meta分析中得出，CH-EUS在鉴别GIST和良性黏膜下病变及检测GIST恶性潜能方面具有较好的敏感性及特异性。笔者在文献学习过程中，了解到另一种诊断方式——EUS弹性成像(endoscopic ultrasound elastography，EUS-EG)技术，这是一种新型的非有创性检查方式。其原理是通过软硬组织颜色的不同来描述及区分肿瘤，在EUS-EG下蓝色代表组织硬，红色代表组织软，黄绿介于软硬之间。此前有研究表明，GIST对比其他黏膜下肿瘤，具有相对牢固的力学性能，其硬度更高[34]。Kim等[35]研究结果显示，利用EUS-EG测得的应变比来区分GIST与其他病变类型的灵敏度和特异性分别为100.0%、87.5%。虽然该研究样本量有限，其诊断准确率有待进一步验证，但EUS-EG技术对于GIST的诊断价值毋庸置疑。近年来，AI技术兴起，内镜超声联合人工智能系统(EUS diagnostic system with AI、EUS-AI)诊断GIST策略也逐渐走进临床医生的视线，人工智能深度学习系统相比于临床医生，对于EUS下图像的分析及诊断更具有客观性、全面性，其诊断的特异度、灵敏度均高于临床医生[36]，加之其对于临床医生的内镜诊疗经验要求不高，具有良好的可操作性，成为诊断GIST的方式之一。

单独的EUS影像学特征诊断GIST的准确度多依靠医师的内镜诊疗经验，文献报道中通过EUS内镜下特征诊断GIST的准确度不一，但近年来随着EUS技术进展，EUS-FNA、EUS图像的灰度直方图分析、CE-EUS、EUS-EG、EUS-AI等诊断策略提高了对GIST的诊断准确度，其中，EUS-FNA中细针穿刺活检是有创性检查，费用昂贵，存在肿瘤播散风险，但又有可取到病理组织进一步明确诊断的优势，在临床辅助检查中争议较大，推广范围受限。综上，EUS，尤其是关于EUS的延展诊断技术对于GIST诊断，都有不可替代的优势，大部分诊断方式无创、安全，患者易于接受，可在临床大范围开展。

3 影像学诊断

3.1 CT成像

多层螺旋CT(MSCT)可以对肿瘤内部密度、肿块与周围组织结构相关关系进行分析，增强CT检查能够获得肿瘤组织内部血流灌注状况，掌握肿瘤的强化特征，一定程度可以对GIST予以明确诊断，目前已成为诊断GIST的重要手段之一。杨兴益等[37]提出，GIST在MSCT下的影像学特征为：肿瘤体积较小时形态规则、边界清晰，增强扫描呈均匀强化；而肿瘤体积较大时形态不规则，边界欠清晰，增强扫描呈不均匀强化；GIST常有丰富血供，增强扫描后肿瘤可见明显强化。术前MSCT对GIST检出率为75%左右。另一项研究也表明，肿瘤最长径<50 mm、形状规则、边界清晰以及无转移是GIST常见的MSCT表现[38]。当影像学表现为最长径≥50 mm、形状不规则、边界不清晰、密度不均匀、强化不均匀、有远处转移的GIST多属于中、高危险度。可见MSCT检查在一定程度上能在术前评估GIST的危险度。冯秋霞等[39]人的研究结果显示，高风险组病灶内多可见血管强化影、动脉期强化明显及静脉期强化减退。可能是由于肿瘤恶性程度高，瘤内新生供血动脉增多，动脉期强化更为显著。

近年来关于CT纹理分析研究较多，纹理分析是指通过一定的图像处理技术提取出纹理特征，从而获得纹理的定量或定性资料的过程。对于实质性器官而言，CT图像的纹理反映器官内部组织的结构及分布，纹理的变化可以反映出器官内部组织的改变。通过定量分析肿瘤感兴趣区纹理特征，更加全面、客观地鉴别肿瘤类型。任采月等[40]人的研究表明，c-kit突变型GIST患者的CT图像较PDGFRA突变型纹理更短，灰度值更高，纹理分布更均匀，说明CT纹理分析在鉴别GIST突变类型方面具有一定的价值。另一项关于CT纹理分析在GIST危险度分级价值的研究中显示，GIST的恶性程度越高，瘤体内勾画的感兴趣区中其纹理更加混杂、紧实、不规则，在一定程度上表示肿瘤的异质性也越高，据此可区分潜在恶性GIST(极低、低危险度)与恶性GIST(中、高危险度)[41]。2020年该团队进一步建立了基于CT图像和三维纹理分析的诺模图，用于术前预测胃肠道间质瘤的恶性潜力，实验表明，由大小、囊变和CT纹理均值组成的预测诺模图在训练集和验证集有很好的识别性，灵敏度分别为81.4、90.6%；特异性分别为75.0、75.7%；准确性分别为88.0、88.6%[42]。该模型可以在术前通过无创、安全、非侵入性方式对GIST患者的肿瘤恶性程度进行个体化预测。

能谱CT成像具有单能量、多参数成像特点，已应用于胃癌分级、分期等的评价中，能谱CT扫描近年来也逐渐应用于GIST的诊断中，一项关于CT参数定量研究GIST危险度分级的报道显示，在增强扫描的各个阶段，高危组的70 keV CT值均高于非高危组(中低风险人群)，CT增强显示明显强化[43]。因此CT能谱成像有助于提高术前对GIST高危与非高危病理危险分型的准确性，研究也指出，该参数的不足在于区分中、低风险GIST方面存在局限性。

总之，CT检查有以下优势：方便、迅速而安全，患者无需特殊准备，即可顺利完成检查，易为患者接受，且随诊方便，尤其是对于GIST引起的上消化道出血患者，体质差、年龄大等不能耐受侵入性、有创性检查的患者，能较快做出诊断，随着CT的一些影像学特征特殊分析方法的出现，为GIST的早期诊断和危险度分级提供较大诊断价值。CT已成为诊断GIST不可或缺的检查方法之一。

3.2 PET/CT

18F-FDG PET/CT显像可提供肿瘤分期的有用信息。与CT扫描相似，PET/CT扫描对确定辅助治疗是否有效很敏感。GIST在PET上表现为不同程度的显像剂浓聚，18F-FDG代谢异常有助于发现CT易漏诊的较小病灶。术前18F-FDG PET/CT检查不仅可提供肿瘤原发病灶信息，而且可以通过病灶最大标准摄取值(maximum standardized uptake value, SUV max)病灶反映生物学的活性，有助于预测GIST的恶性潜能。Park等[44]发现18F-FDG PET/CT SUVmax与Ki-67指数、肿瘤大小、有丝分裂象、NIH危险度分级呈正相关，预测恶性潜能的敏感度和特异度分别为85.7%、94.7%。国内一项研究也发现，18F-FDG PET/CT一些代谢指标与GIST核分裂象、Ki-67指数、NIH危险度分级、WHO肿瘤预后分组等病理学特征具有相关性[45]。Kwon Y等[46]研究发现，术前18F-FDG PET显像测量的注射显像剂1 h后病灶标准摄取值(SUV1)与胃肠道间质瘤的恶性程度有很好的相关性，特别是在区分高危和非高危GIST方面有更大的优势；而保留指数(retention index，RI)的值与病灶有丝分裂计数和c-kit突变密切相关。Kim等[47]对7项研究总计188例患者进行了meta分析，发现应用18F-FDG PET/CT进行GIST恶性危险度分级时，总敏感度、特异度、准确度为88%、88%、93%。因此，临床上可以应用18F-FDG PET/CT功能代谢显像的独特优势在体、无创地预测GIST的危险度。

18F-FDG PET/CT以其代谢显像和解剖显像相结合的特点，在GIST的诊断分级、分期治疗决策、疗效评估、预后判断及随访监测中发挥着重要作用，其多方面诊断GIST的临床应用价值已经得到了充分论证，得到越来越多临床工作者的认可。但PET/CT相比其他检查辅助手段，费用昂贵、辐射损伤大，许多患者难以接受，这可能使其在临床上广泛开展困难较大。

3.3 MRI

MRI检查也是GIST的辅助诊断之一，相比于CT检查而言，MRI检查可以根据肿瘤信号改变，评估病灶成分，显示肿瘤内部结构，对囊性变或坏死区成分的诊断效果较好，多方位成像或正、反相位成像技术可以辅助确定肿瘤的起源、生长方式，显示与周边器官或周围血管的关系，判断肿瘤有无转移等。李卫红[48]的研究显示，MRI在高中风险GIST中肿瘤风险诊断准确率为53.33%左右。马菊香等[49]在对GIST的多个MRI影像学特征进行研究后提出，GIST危险度增高，肿瘤体积增大、形态越发不规则、边界越不清晰，肿瘤内部信号更不均，更易发生囊变坏死，ADC值(DWI上表观扩散系数)越低。相似地，国外一项研究表明，瘤体在T1WI和T2WI的信号强度、ADC值在低风险和高风险GIST中有显著差异[50]。其中T2WI的信号强度在MRI增强模式下区分GIST与非GIST具有独立诊断价值。多因素分析提示，ADC值是术前评估GIST高风险和低风险的重要参数。此外，一项对伊马替尼靶向治疗的转移性GIST患者的研究发现，对所有转移性病灶的扩散加权成像(DWI)纹理分析中，通过MRI检查获得的三种ADC纹理特征与患者预后显著相关，是具有代表性的显著特征[51]，提示MRI纹理分析可以在一定程度上预测接受分子靶向治疗的GIST患者的预后及5年生存率，这对临床医生把握患者预后具有重大意义。

MRI检查提供的影像学数据对于GIST的诊断及风险评估具有重大意义，具有CT等其他检查不可替代的优势，但临床上GIST辅助诊断中，CT检查仍较MRI检查常见，其原因可能是MRI检查要求患者配合度较高，一些行金属异物植入的病人无法行该项检查，适用人群存在局限性，且上述预测指标获得较难，需花费大量临床医生或影像科医师的时间。

4 总结

GIST是一种生物学行为极不稳定，并具有恶性潜能的肿瘤，早期GIST常无任何特异性症状，一般当肿瘤直径发展至3～4 cm左右时才偶有消化道相关症状，这对患者的早期诊断带来了一定的困难。由于不同危险度分级的GIST在治疗方面有很大差异，术前辅助检查变得极其重要，这对患者疾病远期预后，术式、术后辅助治疗的选择有重要的指导意义。随着科技的进步，诊断GIST的辅助检查策略越发多样，EUS可通过高频率超声显示肿瘤来源层、瘤体生物学特征，可对GIST的危险度、预后有初步判定；CT检查中，纹理分析一定程度上可鉴别GIST的突变类型，区分危险度分级，CT可通过肿瘤直径、形状、边界、密度、强化程度、有无转移对GIST危险度进行早期术前评估；近年来逐渐兴起的PET/CT检查无疑对GIST早期术前危险度的评判有了突破性进展，一些影像学参数甚至可以代替病理学镜下指标来对GIST危险度进行准确评判，在诊断和治疗中发挥不可替代的作用。MRI可通过显示GIST内部组织特征及病变内出血和囊变区域，与其他肿瘤进行鉴别诊断，可显示肿瘤与周围组织的关系，对肿瘤转移的诊断也具有优势，但其与CT检查相比，稍显劣势。总之，对于GIST的诊断更多的还需临床医生根据丰富的临床经验选择更适合患者的诊断辅助手段及治疗方案，未来也将会有更多有助于诊断GIST的手段出现，笔者期待有更多简便、无创、经济又可明确诊断GIST的检查手段出现。