原发性外阴恶性黑色素瘤治疗进展

刘晓丽 张三元

原发性外阴恶性黑色素瘤是一种临床罕见的妇科恶性肿瘤，居原发性外阴恶性肿瘤的第二位，约占所有外阴恶性肿瘤的5%[1]。多见于老年女性，临床上常发生于小阴唇、阴蒂等部位，由于病变部位隐秘，且缺乏早期症状，临床上早期诊断困难。其恶性程度较高，早期即可发生远处转移[2]，预后差。据报道，其5年生存率在10%～63%之间[3]。目前具体的发病机制尚不明确，多数学者认为可能与免疫缺陷及基因突变等有关。因其临床病例不多，国内外现均无统一的诊疗指南，探寻有效的治疗手段是目前临床上的研究重点。

一、诊断及分期

1. 诊断：原发性外阴恶性黑色素瘤多见于老年女性，但也有发生于儿童的案例[4]。其常发生于小阴唇、阴蒂周围等部位，多为痣样或结节样，边界不规则，多数病灶有色素沉着,呈蓝黑色或棕褐色[5]。患者常表现为外阴局部瘙痒、疼痛、出血及外阴肿块等[6]，偶有患者无任何症状。据报道，约30%的外阴恶性黑色素瘤可表现为无色素沉着[7]，易误诊为其他外阴疾病。其最终的诊断主要依靠病理组织学诊断，当普通病理诊断困难时，常采用免疫组织化学的方法来协助诊断，通常情况下外阴恶性黑色素瘤S-100 蛋白、抗黑色素瘤特异性抗体(Human Melanoma Black-45)具有诊断特异性[8]。

2. 分期：对于外阴恶性黑色素瘤的分期，目前还没有统一的分期标准。国内多沿用国际妇产科协会(FIGO)制定的外阴癌临床病理分期，美国癌症委员会推荐采用Clark和Breslow镜下分期系统，有研究表明这种通过测量肿瘤厚度、浸润深度的分期与患者的复发及生存期相关，可以更好地评估预后[9]。

二、治疗方法

1. 手术治疗：近年来，外阴恶性黑色素瘤的手术治疗并未取得显著进展，但仍是目前主要的治疗手段。对于手术的范围以及对腹股沟淋巴结的处理一直存在争议。以往主要是以广泛外阴切除术+腹股沟淋巴结清扫术为主。越来越多的临床经验证实，与局部切除手术比较,根治性外阴切除对改善外阴恶性黑色素瘤的预后作用并不大[10]，且根治性外阴切除术的创伤大、并发症多，目前多数的专家学者推荐较广泛的局部切除。腹股沟淋巴结转移是外阴恶性黑色素瘤一个明确的不良预后因素，但腹股沟淋巴结清扫的意义尚不明确，是否行腹股沟淋巴结清扫术尚存在争议。前哨淋巴结(sentinel lymph nodes，SLN )活检是目前外阴恶性黑色素瘤的一种临床试验方法，通过对SLN活检来确认是否存在盆腔淋巴结的转移，并决定是否进一步行淋巴结清扫术。一项III期试验表明，如果进行SLN活检，肿瘤厚度 >1.2 mm患者的10年无病生存率显著提高[11]。SLN活检可以用于避免盆腔淋巴结的清扫，但这种方法被认为可能与术后复发相关，且有一定的假阴性率[12]，故目前SLN活检还未广泛应用于外阴恶性黑素瘤的治疗中。对SLN活检阳性患者是否应该行腹股沟淋巴结清扫术的结论仍需进一步的临床试验得以明确。

2. 化疗：一般用于中晚期患者的姑息性治疗，而化疗作为术后辅助治疗的疗效尚不清楚[13-14]。目前被认为有效的化疗药物有:氮烯咪胺(Dacarbazine，DTIC)、替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)、紫杉醇、多柔比星、长春新碱(Vincristine，VCR)、异环磷酰胺(Ifosfamide，IFO)、放线菌素D[15]等。外阴恶性黑色素瘤对药物敏感性差，常联合用药。DTIC是目前化疗的一线用药，其单药有效率只有20%[16]。目前常用的联合化疗方案有：DTIC+TMZ，或紫杉醇联合卡铂，并建议晚期患者治疗4～6个疗程后进行疗效评估[17]。近年来，随着生物技术的不断发展，化疗与生物治疗联合治疗也逐渐用于晚期恶性黑色素瘤的治疗，如化疗联合干扰素、白细胞介素2[18]等。2007 年，Ives 等收集了18篇文章，比较了 2 621 位中晚期黑色素瘤患者单用化疗、化疗+干扰素、化疗+干扰素+白细胞介素-2的治疗效果，结果显示联合治疗总有效率均高于单独化疗，但患者的总体生存率并没有提高[19]。但另有一项研究则表明DTIC结合干扰素与未治疗的各阶段肿瘤在低复发风险人群中的总体生存率及无复发生存率比较差异无统计学意义，但在高复发风险人群中5年无复生发存率和7年总体生存率差异具有统计学意义[20]。随着各种新型药物不断加入治疗队伍，使联合治疗拥有更大的发展空间，但最佳的联合方案仍需进一步探索。

3. 放疗：放疗可作为术后辅助治疗方式或晚期患者的姑息性治疗手段。由于恶性黑色素瘤对辐射的敏感性较低，明确的放射治疗很少是恶性黑色素瘤的首选[21]。针对恶性黑素瘤进行的重粒子辐射治疗，由于其具有比传统放射治疗更强的生物学效应，目前已在临床试验基础上开展[22]。近来有研究报道了一例73岁外阴恶性黑色素瘤患者接受硼中子捕获疗法(Boron Neutron Capture Therapy，BNCT)案例[23]，肿瘤得到了完全的局部控制，患者于1.1年后死于转移，但局部未见复发。原发肿瘤的局部BNCT治疗联合全身性的免疫治疗可能是治疗外阴恶性黑色素瘤的一个突破。

4. 免疫治疗：主要用于晚期患者的姑息治疗和术后辅助治疗。因黑色素瘤有很强的免疫抗原性，使得免疫治疗在其治疗中占重要地位。除传统的干扰素及白细胞介素-2等免疫治疗药物外，近年来，以PD-1/ PD-L1 单抗为代表的免疫检查点抑制剂在黑色素瘤的免疫治疗中取得了显著成果[24-25]。Nivolumab是目前使用较多的抗 PD-1 单克隆抗体。与化疗或Ipilimumab单药治疗相比，PD -1单抗单药治疗可提高生存率、总体应答率和安全性[26-27]。 国外一项Ⅲ期临床试验表明在既往未治疗且无法切除的Ⅲ或Ⅳ期黑色素瘤患者中，采用单药 Nivolumab 或 Nivolumab 联合 Ipilimumab 的疗效显著优于单药 Ipilimumab[28]。 国内由于价格高昂、副作用严重、无统一的用药指南等原因的限制，免疫治疗药物均未得到广泛应用，其效果仍需大样本试验证实。

5. 靶向治疗：用于恶性黑色素瘤的术后辅助治疗。常见的靶向治疗药物有Ipilimumab、威罗菲尼等。Ipilimumab单药对比联合化疗治疗的总体生存率差异无统计学意义，但研究表明Ipilimumab联合达卡巴嗪治疗可延长患者生存期，改善预后，且患者发生副作用的概率也相对减少[29]。大量临床研究表明，分子靶向药物结合化疗、免疫治疗等有可能会取得更好的治疗效果，为提高患者生存率展现良好的前景。但目前多数分子靶向药物都还处于 I/II 期临床试验阶段，其长期效果、药物副作用等仍需临床上进一步验证[18]。未来几年靶向药物的联合治疗及新的有效靶点的发现可能会成为黑色素瘤治疗的突破点。

综上所述，目前外阴恶性黑色素瘤的主要治疗方法包括手术、放疗、化疗、免疫治疗及分子靶向治疗。外阴恶性黑色素瘤作为一种罕见病，目前尚无统一的治疗标准。对于早期外阴黑色素瘤推荐局部化的外科手术治疗。中晚期外阴黑色素瘤因无统一的治疗方案，需根据个体差异将手术治疗、放化疗、免疫治疗、靶向治疗等相结合综合考虑，联合治疗，尽可能地提高生存率，改善预后。但因此病发病率低，病例数少，较难积累临床经验，仍需进行多中心联合研究以期进一步完善其治疗方案。