脂代谢、血小板聚集功能、孕酮与子痫前期的相关性

孟皓怡 王宇光

子痫前期是妊娠期特有疾病，发病机制尚不十分明确，认为主要与子宫螺旋小动脉重铸不足，炎症免疫过度激活，血管内皮细胞受损，与遗传、营养因素、高脂血症等密切相关，严重影响母婴健康[1],因此对于PE的预防、早期干预尤为重要。目前研究显示，尚无独立的因素可以单独预测PE的发生，以往研究中虽涉及多种预测因子，但贯穿整个妊娠周期的脂代谢紊乱导致的氧化应激反应异常，血管壁损伤，使血小板异常聚集而出现血栓前状态，及孕酮在调节肌源性血管收缩，维持血管稳态中起到的重要作用等，上述预测因子，尚未引起足够重视。因此完善预测指标，早发现，早诊治，延缓疾病进展，预防母儿不良并发症，是产前健康管理的重中之重。

一、子痫前期

子痫前期是妊娠期高血压疾病的核心，2018年国际妊娠期高血压研究学会(international society for the study of hypertension in pregnancy，ISSHP)新版指南分类中PE定义为：妊娠20周后(≥20周)新发或由慢性高血压基础上演进而来，(重度子痫前期的诊断不再被应用于临床)，PE是一种多器官系统受累，渐进性的疾病，该病严重影响母婴健康，影响全世界范围内大约4.6%的妊娠[2]，全球范围内每年因PE导致的胎儿或新生儿死亡数目高达50万，孕产妇死亡数目高达7万[3]，居孕产妇死亡原因的第二位，ISSHP将妊娠期高血压疾病重新分类，加入了白大衣高血压，隐匿性高血压和一过性高血压，2014年有研究发现，一过性高血压约有20%可能发展为PE[4]。目前PE确切病因尚不明确，认为其本质是一种二阶段疾病：亚临床阶段即与子宫螺旋小动脉重铸不足；二阶段为大量胎盘因子释放入母体血液循环引起全身炎症反应和内皮功能激活导致各器官系统损伤。因此，为降低孕产妇及围产儿的发病率及死亡率，对具有高危因素的孕产妇的早发现，适时监测及有针对性的预防显得尤为重要，PE发病机制复杂，目前尚无单一有效的因素可以独立预测其发生，因此多因素联合预测能够提高PE的检出率。

二、 脂代谢与子痫前期

妊娠期血脂代谢受多种激素的综合调控，为满足胎儿发育，产时母体消耗及产后哺乳的能量供应，孕12周起，胆固醇，甘油三酯，高密度脂蛋白，低密度脂蛋白及磷脂随着孕周而逐渐增加，至孕晚期增加更为明显，呈现生理性的高脂血症状态[5]。高脂血症指血浆中的甘油三酯或胆固醇增高，以甘油三酯增高引发的高脂血症更为常见，两者其一或同时增高均可增加动脉粥样硬化斑块形成的风险,因此，脂质谱的测定可以更好的发现原发性和继发性的脂质代谢紊乱(高脂-低脂血症)，通常测定的脂质成分有总胆固醇(total cholesterol，TC)，高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)，甘油三酯(triglyceride，TG)，低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)，极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)，其中研究表明TC/HDL值是预测动脉粥样硬化斑块形成的关键性易感因子[5]。男性和女性的正常比例为<4.5和<5.0，超出上述界值视为动脉粥样硬化易感的风险因素。Emeka等[6]的研究发现胆固醇水平每降低1%罹患心脏疾病的风险会相应的下降2%～3%。研究发现，PE患者TG/HDL高于正常妊娠妇女，妊娠期高水平TG与PE的发病密切相关，孕晚期TG≥3.528mmol时，可预测PE的发生，早发型子痫前期患者，其脂代谢紊乱更为显著[7]。

近年来研究表明脂代谢紊乱不仅是PE的临床表现，且与发病机制直接相关[8]，PE患者可能存在脂蛋白脂肪酶活性的调控失调，游离脂肪酸/白蛋白比率明显增高，脂解活性增强，导致内皮细胞吸收游离脂肪酸并脂解生成TG，高水平的甘油三酯聚集在血管内皮细胞，致使内皮功能受损，使其合成释放的前列腺素类及一氧化氮等舒血管物质减少，出现相应的临床症状[2]。一些研究表明，妊娠期高TG、LDL与PE的发病呈正相关,阿姆斯特丹出生儿童队列研究发现早孕期高水平的甘油三酯与妊娠期高血压，子痫前期，早产及大于孕龄儿密切相关[9]。

正常妊娠时，氧化和抗氧化处于动态的平衡中，PE患者的子宫螺旋小动脉重铸不足产生了大量的活性氧释放，氧化应激反应增强，血管内皮损伤，导致缺血再灌注损伤[10]。Alpoim等[10]认为，胎膜脂质过氧化，血管内皮功能损伤，系统性的炎症反应可能是PE患者胎盘过氧化反应的结果,是一个相互影响，相互诱导的过程，他们亦提出脂质过氧化在PE患者中发生较早，导致孕晚期补偿性的抗氧化能力增强。因此，妊娠期监测非生理性的血脂升高，在一定程度上可以预测PE的发生[11]，尤其对具有高危因素的孕产妇的血脂监测显得尤为重要。

三、血小板聚集功能与子痫前期

孕期母体始终维持着生理性的高凝状态，凝血-纤容系统始终处于动态平衡，这种平衡一旦被打破，机体便容易发生出血或血栓事件，脂代谢紊乱时，氧化应激增强，血管内皮细胞功能紊乱，致使合成释放的舒缩血管物质的比例失衡，舒血管物质的生成减少，缩血管物质生成增加，从而容易诱发血小板聚集，导致血栓前状态[11]。因此脂代谢可以是血管内皮损伤的原因，而血小板活化则是内皮损伤的结果。虽然目前PE的发病机制尚不明确，但血管内皮细胞损伤理论目前较为公认，当血管内皮损伤时，血小板的活化和功能亢进，易导致子宫螺旋动脉和绒毛血管内血栓形成，使胎盘血液灌注不足，严重时可危及母儿生命[12-13]。有研究在体外应用ADP诱导，发现PE患者的CD62P表达明显高于正常血压的孕妇，证实了PE患者的血小板活化状态明显高于正常血压的孕妇，且与其他研究结果一致[14]。另有研究给予ADP，胶原蛋白，肾上腺素，血小板聚集因子作为刺激原，结果显示:血小板计数及由ADP，胶原蛋白，肾上腺素诱导的血小板聚集百分率,PE患者均低于正常血压的患者，而血小板聚集因子诱导的结果无明显差异，即PE患者的血小板数目及聚集能力均低于血压正常的孕妇，此结果可能是大量血小板被消耗及破坏导致[15]。也有学者给出了不同的研究结果，Norris等[16]人于1993年的研究中给出了不同的观点，认为PE患者由血小板聚集因子刺激原引发的血小板聚集率明显高于正常血压的孕妇。研究表明体外刺激试验发现PE患者血小板的聚集能力减低，可能是由于体内某些元素的异常激活导致，当血小板聚集时，血小板被循环中的内皮网状组织转移，导致血小板的数目减少及剩余血小板的耗竭，因此，PE患者的血小板聚集试验在循环中可表现为血小板激活时的高聚集及耗竭时的低聚集状态[17]。综上所述，血小板的聚集状态可以作为血小板功能参数的重要指标，有益于评估PE患者的血栓前状态，指导临床加强对PE患者血栓前状态的预测，及时给予恰当的临床干预提供依据[18]。

四、孕酮与子痫前期

尽管进行了大量的研究，PE的病因尚不十分明确，但母胎免疫平衡失调的发病机制贯穿整个孕期已经达成共识[18]，近期提出了PE发生发展的三阶段学说，在既往二阶段学说中加入了免疫因素：即母体首先出现对同种半异体胚胎免疫耐受不全；继而发展为滋养细胞侵袭肌层能力不足，子宫螺旋小动脉重铸不足，胎盘浅着床；胎盘缺血缺氧,氧化应激反应增强，大量的胎盘源性炎症及免疫因子释放入血，引起全身的炎症反应及血管内皮功能损伤，从而导致相应的临床症状，诱发PE[19]。

孕早期卵巢黄体分泌孕酮支持胚胎早期的宫内发育，孕8～10周胎盘形成后，妊娠黄体逐渐退化，由胎盘替代合成和释放孕酮，贯穿整个孕周。研究表明孕酮介导的母胎免疫耐受主要与HLA-G (人类白细胞抗原 -G),Toll 样受体 4 (Toll-like receptors 4，TLR4)信号通路,孕酮诱导封闭因子(progesterone-induced blocking factor，PIBF)密切相关[20-21]。

此外，孕酮可以降低胎盘血管床的阻力，依赖肌源性血管舒缩机制调节血管舒缩，调节脏器血流分布及降低子宫动脉肌源性压力收缩反应，在血管稳态的维持中起到至关重要的作用[22]，孕酮的舒血管作用与内皮细胞一氧化氮(nitric oxide,NO)的产生及内皮一氧化氮合成酶(endothelial NO synthase，eNOS)的活性密切相关，孕酮可作用于核孕酮受体或质膜孕酮受体使血管内皮细胞中的L-精氨酸在eNOS的作用下产生NO，NO能够通过降低血管平滑肌细胞内的Ca2+浓度起到舒血管作用，脐静脉中，孕酮即通过膜孕酮受体介导NO的产生，舒张血管。近期有研究证实，孕酮可通过上调细胞外信号调节激酶(ERK)1/2的表达，下调蛋白激酶C (PKC)途径，降低妊娠期子宫动脉依赖的肌源性血管收缩，从而降低胎盘的血管阻力，维持胎盘血供[23]。一些研究也同样证实了孕酮的舒血管作用，孕酮在孕10周前在子宫血管扩张方面起到至关重要的作用，孕28周前其舒血管作用能够明显降低孕期系统血压[22]。

妊娠期子宫血流的调节主要借助子宫血管平滑肌细胞的收缩与舒张调控血管直径完成血流的调节，而血管平滑肌细胞的收缩与舒张与一些化学物质密切相关，如NO、前列腺素类(前列腺素、前列环素、血栓素)。前列环素类是花生四烯酸在环氧合酶(cyclooxygenase enzymes，COX-1 / COX-2)的作用下产生的，其中前列环素I2(Prostacyclin,PGI2)认为是一种舒血管物质，但其作用的发挥被认为是NO合成不足时起代偿性的补充作用，正常妊娠时，PGI2始终维持在较高的水平，而前列腺素F2a(Prostaglandin F2α,PGF2α) 和血栓素(thromboxane A2,TXA2)的水平较为稳定,孕酮可增强COX-1和COX-2的表达及活性，能够刺激PGI2的产生，舒张血管，保障子宫胎盘血供以维持胎儿在宫内的正常生长发育[22]。

此外，有研究证实PE患者存在交感神经的异常亢进，是导致心血管不良事件发生的重要机制之一，并提出PE患者血浆孕酮水平降低，可能与心血管不良事件相关，但孕期是否应该给予孕酮支持以降低交感神经亢进状态尚存争议[24]。孕酮可通过调节血管生成因子的合成与释放，胎盘滋养细胞的浸润及子宫螺旋小动脉的重铸，子宫胎盘血管的功能，降低螺旋小动脉的阻力，子宫胎盘的血流灌注以维持正常的妊娠，故而，当孕酮水平低下时，易导致妊娠相关并发症，如先兆流产，早产，子痫前期，胎儿生长受限等[22]。因此，孕酮的监测有助于早期发现PE。

PE发病机制错综复杂，尚无单一因素可以独立预测PE的发生，且过去20年呈现明显的增高趋势[25]，因此，本文对诸多致病因素进行筛选，选择近期提出的脂代谢异常，内皮功能紊乱导致的凝血—纤容系统失衡，子宫螺旋小动脉重铸不足，胎盘浅着床等致使子宫胎盘血流减少，影响胎儿的宫内生长发育，危及母儿生命的相关危险因素进行分析。综上所述，孕期通过监测脂质谱，血小板聚集功能及血浆孕酮水平有助于防控PE的发生，为具有高危因素的孕产妇提供早发现，早期宣传教育(例如戒烟，适当运动，合理饮食以及保持体重平稳增长)的预防措施，发病后早诊治及产后随访提供了临床依据，最大限度的降低母胎发病率及死亡率。