老年人结直肠息肉的相关危险因素、内镜及病理特征

张学云，郑松柏

复旦大学附属华东医院，上海200040

结直肠癌(colorectal cancer,CRC) 是常见消化系统肿瘤之一，2020年全球癌症统计报告显示：全球CRC 的发病率及死亡率分列第三位和第二位[1]。结直肠息肉是位于结直肠内的隆起性病变，年龄作为结直肠息肉的相关危险因素一直备受关注。正确认识、了解老年人结直肠息肉的特点对老年人结直肠息肉及CRC 的防治具有重要意义。本文结合老年人结直肠息肉的相关危险因素、内镜表现及病理特征就此进行综述。

1 老年人结直肠息肉的相关危险因素

1.1 吸烟吸烟是CRC 和结直肠息肉的主要危险因素。结直肠息肉发病率的增加不仅与吸烟强度呈正相关，而且与吸烟时间有剂量反应关系，超过20年的吸烟时间与远端息肉，锯齿状息肉及腺瘤性息肉的发生密切相关[2]。老年结直肠息肉患者一般多有吸烟史，Lee 等[3]关于肠息肉发病因素的研究发现，既往有吸烟史的中老年人结直肠息肉患病率较高，其中吸烟的老年人结直肠息肉患病率约为不吸烟老年人的3.104 倍(95%CI:2.104～4.579)。烟草中含有尼古丁、苯并芘等致癌化学物质，它们可促进肠道粘膜炎症发生及相关癌基因如APC、KARS、P53 突变，导致结直肠腺瘤(colorectal adenoma) 的发生，亦有研究发现吸烟可增加微卫星不稳定性和CpG 岛甲基化，引发锯齿状息肉癌变[4]。

1.2 饮酒饮酒，尤其是大量饮酒与结直肠息肉的发生相关。一项队列研究发现，每天饮酒超过30 g 的女性远端结肠及直肠息肉的发病率比少量饮酒的女性高出1.8 倍[5]。Bailie等[6]研究的相关荟萃分析显示，与少量饮酒者相比，大量饮酒者结直肠锯齿状息肉的发病率增长了约33%。涉及老年人结直肠息肉与饮酒关系的研究发现，大量饮酒的老年人结直肠息肉患病率约为少量饮酒的老年人的1.16 倍(95%CI:0.441～3.069)[3]。饮酒引起结直肠息肉的机制目前尚不清楚，有研究显示酒精可降低体内叶酸水平，引起DNA 甲基化异常，此外酒精可抑制肿瘤免疫监视，延迟DNA 修复，从而引起结直肠息肉的发生[7]。

1.3 肥胖(obesity) 近年来，许多研究发现，肥胖可增加结直肠息肉发生的风险。目前国内外衡量肥胖的指标包括体重指数(BMI) 和腰围。黎健等[8]涉及1 410 例老年人的研究分析发现，BMI (OR=4.107，95%CI:3.022～5.50) 增加了老年结直肠息肉发生的风险。此外，相关研究显示，腰围超过90 cm 的老年患者的结直肠息肉患病率是腰围少于90 cm 老年患者的1.451 倍(95%CI:1.220～1.700)[3]。Dore等[9]研究结直肠腺瘤与肥胖的关系发现，肥胖(OR=1.780,95%CI:1.260～2.515) 与进展期腺瘤(advanced adenoma) 的发生显著相关。肥胖多合并胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)，引起高胰岛素血症(hyperinsulinemia)，使得结直肠上皮细胞增殖分裂，诱导癌变[10]；肥胖患者的脂肪组织过度分泌白细胞介素-6 (IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α) 等炎症因子，诱发产生全身低度炎症状态，参与激活致CRC 转录途径，引起结直肠腺瘤及CRC 的发生[11]。

1.4 糖尿病(diabetes mellitus) 糖尿病与结直肠息肉的发生有关。一项纳入11 193 例患者的相关研究发现，糖尿病患者腺瘤性息肉的患病率为非糖尿病患者的1.45 倍，而糖化血红蛋白(HbA1c)水平与腺瘤性息肉之间却没有明显关联[12]。Kort 等[13]涉及3 654 例患者的研究显示，糖尿病患者结直肠近端腺瘤(PR=1.37，95%CI:1.16～1.62)、多发腺瘤(PR=1.37,95%CI:1.00～1.86)的患病率比非糖尿病患者高。赵君宁等[14]涉及结直肠腺瘤的相关危险因素发现，2 型糖尿病(OR=1.998，95%CI:1.086～3.679) 可增加中老年人结直肠腺瘤的发病风险。糖尿病患者多合并IR，引起高胰岛素血症，胰岛素及胰岛素样生长因子-1 (IGF-1) 和其相应受体结合，使得肠上皮细胞增殖分化，形成结直肠息肉[15]。此外糖尿病引起的自主神经功能紊乱使得肠蠕动减慢、排空延迟，扰乱肠道内环境，亦可促进结直肠腺瘤性息肉的发生[16]。

1.5 高血脂高脂血症（hyperlipoidemia）是结直肠息肉的潜在危险因素。相关研究发现，甘油三脂(TG) 和低密度脂蛋白(LDL-C) 升高是结肠息肉发生的独立危险因素(TG>0.96mmol/L,OR=2.64,95%CI:1.20～5.84;LDL-C>3.05mmol/L,OR=2.89,95%CI:1.29～6.39)[17]。国内老年患者肠息肉危险因素相关研究发现，高脂血症 (OR= 5.491，95%CI:4.057～7.433）与老年人结直肠息肉的发生相关[8]。血脂异常可诱导炎性细胞因子如IL-6,TNF-α的产生，降低抗炎性细胞因子如白细胞介素-10 (IL-10) 的产生，这些变化产生利于息肉形成的微环境[18]。此外，高脂饮食可增加肠道次级胆汁酸浓度，激活-蛋白激酶C (PKC )，使结直肠上皮细胞异常增殖，引起结直肠息肉的发生[19]。

1.6 胆囊疾病 在临床中，胆囊疾病常与结直肠息肉同时存在。1 项涉及7 066 例胆囊疾病患者的相关研究发现，胆囊息肉(gallbladder polyp) (OR=1.560，95%CI:1.204～2.019)和胆囊结石(cholecystolithiasis) (OR=1.465,95%CI:1.081

～1.984) 均可增加男性结直肠腺瘤发生风险[20]。此外1 项涉及1 125 例老年人结直肠息肉与胆囊切除术关系研究显示，胆囊切除术(cholecystectomy) 是老年人结直肠息肉患病危险因素(OR=1.876，95%CI:1.118～3.146)[21]。有研究报道，胆囊切除增加了结直肠息肉的发病率，主要是因为胆囊切除后，胆汁肝肠循环(enterohepatic circulation) 增加，使得次级胆汁酸生成增加，其在肠腔内长时间存在，引起肠道炎症，继而导致肠息肉的发生，逐步进展引起CRC[22]。

1.7 高尿酸 根据现有研究，高尿酸与结直肠息肉的发生有一定关系。国外一项涉及1 471 例结直肠息肉患者的研究发现，高尿酸血症（hyperuricemia) 与结直肠息肉的发生显著相关(=0.0007)[23]。近期鲁明等[24]相关研究发现，血尿酸(OR=1.540,95%CI:1.205～7.035) 会增加中老年人结直肠息肉的发生风险。血尿酸升高引起结直肠息肉可能的机制是血尿酸可诱发肠道炎症，引起肠黏膜损伤；此外，血尿酸亦可诱发内皮细胞的增殖作用，最终导致结直肠息肉的发生[25]。

1.8 高血压(hypertension) 目前国内外涉及结直肠息肉与高血压关系的研究较少，相关研究发现高血压可作为老年人结直肠息肉发生的危险因素(OR=3.093,95%CI:2.286～4.18)[8]。然而，Watanabe 等[26]关于高血压治疗与结直肠息肉的关系研究显示，结直肠腺瘤的复发与降压药的使用密切相关。还有部分研究认为高血压与结直肠腺瘤无明显关系。因此，高血压作为老年人结直肠息肉的危险因素尚存争议，需要大样本的前瞻性研究进一步证明诠释。

1.9年龄年龄与结直肠息肉的发生密切相关，国外1 项涉及327 785 例肠镜检查结果相关研究发现，结直肠息肉的发病率随年龄的增加而升高[27]。张羽等[28]关于结直肠息肉特征研究显示>60 岁结直肠息肉患者(725/1 595) 明显高于较≤40 岁患者(78/1 595)。老年患者随着年龄的增长，其生理机能减退、免疫力降低、肠道黏膜容易发生炎症，且老年患者多合并糖尿病、高脂血症，高血压等慢性疾病，最终共同引起结直肠息肉的发生[29]。

2 老年人结直肠息肉的内镜下特征

2.1 息肉分布 国内相关病例对照研究显示，老年患者与青年患者结直肠息肉均好发于乙状结肠及直肠，但老年患者升结肠息肉的患病率较中青年患者高[30]。国外1 项涉及13 881 例超过50 岁的结直肠息肉患者的相关研究发现，超过一半的患者结直肠息肉分布于升结肠和横结肠(n=8 095,58.3%)[31]。可见随着年龄的增长，右半结直肠息肉发病率逐步升高，因此对于老年患者需重视右半结肠的内镜检查。2.2 息肉大小老年人结直肠息肉直径多<1 cm。但随着年龄的增长，>1 cm 的结直肠息肉检出率增加，且随着息肉直径增大，息肉癌变率呈现出上升趋势。先前相关研究显示直径>2 cm 的腺瘤癌变率约50%左右[32]。这表明结直肠息肉癌变与息肉大小存在一定关系，老年患者行内镜检查，发现直径>1 cm 的结直肠息肉应积极处理，且应定期复查，以预防息肉癌变发生。

2.3 息肉数量 结直肠息肉根据数量可分为单发性息肉和多发性息肉，其中单发性息肉较为常见，而多发性息肉随着年龄增长而增加，且男性多发性息肉的患病率较女性高[31]。张新星等[33]关于老年结直肠腺瘤特征的相关研究发现，老年患者多发性结直肠腺瘤患病率比中青年患者高。因此，老年结直肠息肉患者行内镜检查时，需仔细检查，避免多发性息肉的漏诊。

2.4 息肉形态 结直肠息肉形态一般分为有蒂型、亚蒂型及无蒂型(广基型)，国外相关回顾性研究显示，结直肠息肉的形态主要为无蒂型[34]。吴柳拉[35]关于肠息肉内镜表现的研究发现，各年龄段结直肠息肉形态无明显差异。肠息肉恶变与形态有一定关系，基地宽，糜烂出血，分叶状易发生癌变。故老年人结直肠息肉如具有上述形态表现应积极行内镜下治疗。

3 老年人结直肠息肉的病理特征

结直肠息肉主要包括炎症性息肉及腺瘤性息肉，其中结直肠腺瘤性息肉约占70%～80%[36]，被视为CRC 的癌前病变(precancerous lesion)。约85%的CRC 是由腺瘤进展而来[37]。故早发现、早治疗有助于预防结直肠癌发生。老年患者肠息肉病理特征相关研究发现腺瘤性息肉(n=8 305)为老年结直肠息肉患者最常见病理表现，其次是增生性息肉(n=4 600)，其中老年男性腺瘤性息肉发病率较老年女性高，而单发增生性息肉多见于老年女性[31]。

腺瘤性息肉可分为进展期腺瘤和非进展期腺瘤，进展期腺瘤具有以下特征：(1) 直径≥1 cm；(2) 含有管状或绒毛状成分；(3) 伴高度异型增生(dysplasia)。Joseph 等[38]关于中青年患者与老年人患者结直肠腺瘤发病风险研究发现：≥60 岁的患者进展期结直肠腺瘤的发病率(803/5 813，13.8%) 高于其他年龄组(50～59 岁：658/5 238，12.6%；40～49 岁:118/1063，11.1%；<40 岁：19/266，7.1%)。老年结直肠腺瘤患者作为结直肠癌的高危人群有年龄大、息肉大、腺瘤绒毛成分高等特点。王晶等涉及2 942 例结直肠息肉的相关研究显示：≥60 岁的患者结直肠息肉癌变率最高(363/1 205，30.1%)[39]。可见老年患者进展期腺瘤及癌变的发生风险均较中青年患者高，如老年结直肠息肉患者内镜下表现符合进展性腺瘤的特点(直径≥1 cm)，需积极干预治疗。

4 总结

综上所述，老年患者结直肠息肉的发生发展与吸烟、饮酒、肥胖、糖尿病、高血脂、高尿酸、胆囊息肉、高血压等有一定关系，控制这些危险因素，可以降低结直肠息肉的发生率。老年人是结直肠息肉的高发人群，结直肠息肉主要分布于左半结肠(直肠，乙状结肠)，息肉直径多<1cm，以小息肉为主，但随着年龄增长，右半结肠息肉发病率逐步升高，>1 cm 的息肉检出率增加，结直肠息肉的数量增多；老年结直肠息肉绝大多数为腺瘤性息肉，而且进展期腺瘤及癌变发生风险均较中青年患者高。因此，老年人应定期进行内镜结直肠息肉筛查，并推荐做全结肠镜检查，对发现的息肉按规范予以切除[36]，以达到早诊断、早治疗结直肠息肉并预防CRC 发生的目的。