脑白质病变与认知障碍的研究进展

张弘菁，赵虹，刘慧瑛，刘旺，陆征宇

上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院神经内科，上海200437

1 WMLs 的发展机制

1.1 脑白质解剖结构脑白质是中枢神经系统（central nervous system,CNS）的重要组成部分，是神经纤维聚集的部位，因其血供较薄弱故极易发生缺血性改变。脑室周围深部白质区血供主要由2 部分组成：（1）脑表面蛛网膜下腔由皮层动脉分支构成的软脑膜血管网垂直发出的穿支动脉供血；（2）脑基底部大血管发出的穿支动脉供血。2 组小动脉穿过大脑皮层和深部灰质核团后在皮层下深部白质区汇合，直到距脑室旁3～10 mm 的白质内终止。而侧脑室旁白质的血供来源于另2 组动脉：（1）软脑膜血管网发出的长髓质动脉；（2）脑室动脉中的脉络膜前动脉或室管膜下动脉。两者的吻合区在脑室旁，对血流量降低极其敏感。脑室周围3～10 mm 范围的白质区域在发生脑缺血或低灌注时极易发生缺血性改变。

1.2 WMLs 的影像学改变 脑白质高信号（white matter hyperintensity,WMH）是WMLs 的磁共振影像学表现，与血管性认知障碍关系密切[4]。WMH 在影像学成像中表现为大脑深部或脑室周围斑片状或点状影，在磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）的T2W1、液体抑制反转恢复序列和质子密度加权像上呈异常高信号[5]；在MRI 的T1W1中呈等信号或低信号。目前影像学诊断是研究WMLs 的最佳方法，WMH 可分为脑室周围WMH 及深部WMH，也可根据脑区进行划分。杜静等[6]认为深部脑白质高信号与注意-执行功能和视空间功能相关。Lampe 等[7]认为额叶靠近脑室的WMH 与执行功能下降相关，而接近后角的颞叶旁WMH 与记忆力下降相关。亦有研究发现白质区域额枕叶纤维和下纵束与记忆力及执行功能相关，此外与执行功能相关的还有钩束、上纵束（空间处理及注意力）及扣带束等[8]。1.3 WMLs 的发病机制与病理改变脑白质主要由神经纤维、轴突、髓鞘与神经胶质细胞组成。WMLs 的主要病理改变为脱髓鞘改变，发病机制主要为低灌注损害、血脑屏障损伤、免疫炎症反应、内皮功能障碍与氧化应激等。

脱髓鞘改变与神经胶质细胞（小胶质细胞、少突胶质细胞和星形胶质细胞）息息相关。小胶质细胞为免疫活性细胞，缺血损伤时可早期活化释放炎症因子，引起持续性神经炎症反应致脑白质神经元损伤。少突胶质细胞在CNS中有包绕轴突和形成髓鞘的作用，缺血损伤时大量少突胶质细胞凋亡，极易受炎症因子破坏，引起白质脱髓鞘损伤。星形胶质细胞与血脑屏障形成和神经元突触形成等密切相关，急性炎症反应时星形胶质细胞分泌抗炎细胞因子及神经保护因子抑制神经炎症反应；而在慢性炎症反应中星形胶质细胞可通过表达肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-,TNF-α）等炎症因子诱导小胶质细胞激活，引起持续性神经炎症反应[9]，致脑白质神经元损伤。

在发病机制上大脑低灌注损伤是WMLs最主要的病因。低灌注损伤可引起血管过度炎症反应，星形胶质细胞极性降低，内皮生长因子上调，血脑屏障通透性增加，导致血管内白蛋白外渗至血管壁间、血管周围间隙及脑组织中，损伤神经胶质细胞，最终导致脑白质变性。慢性低灌注损伤时，血管内皮长期缺血性损伤引起功能受损，脑血流调节障碍，血管弹性纤维降低、血管塌陷，加剧脑白质损伤；亦可致血管紧张素Ⅱ增加，诱导血管内皮细胞分泌更多致炎物质，进一步损伤脑白质[10]。此外，长期大脑低灌注使氧化系统与抗氧化系统失衡，体内氧自由基过量蓄积，引起氧化应激反应从而导致内皮一氧化氮合酶功能障碍和血管内皮功能障碍，触发脑白质损伤。

WMLs 的发病机制亦与免疫炎症反应有关。小胶质细胞早期活化释放大量炎症因子，其中TNF-α和白细胞介素-1作为主要的促炎性细胞因子进一步损伤少突胶质细胞；而星形胶质细胞产生具有神经毒性的一氧化氮分子则会诱导少突胶质细胞凋亡，促进白质脱髓鞘损伤。小胶质细胞、少突胶质细胞及星形胶质细胞三者互相作用，共同参与炎症反应，致神经轴突脱髓鞘损伤脑白质，而慢性炎症反应亦可进一步激活促炎性细胞因子，分泌炎症因子和细胞毒性物质进而损伤神经元细胞及髓鞘。

2 WMLs 与血管性认知障碍

2.1 缺血性脑血管病与脑白质损伤 脑白质区极易发生缺血性损害引起WMLs。缺血性脑血管病可分为急性缺血性脑血管病和慢性缺血性脑血管病。

急性缺血性脑血管病多为血管病变引起血管闭塞，代表性疾病为急性缺血性脑卒中。急性缺血性损伤时局部脑组织血流供应障碍，血脑屏障破坏进而损伤脑白质，脑白质发生脱髓鞘改变，神经纤维脱失，皮质区联系纤维中断，进而引起认知功能障碍。

慢性缺血性脑血管病代表性疾病为宾斯旺格病，是一种以脑白质广泛改变及血脑屏障破坏为特征的皮层下缺血性血管病[11]。宾斯旺格病的发病机制为长穿支动脉（脑白质主供血动脉）重度粥样硬化，致脑白质血供下降，进而引起脑白质损伤或退变。具体过程为高血压使血管管腔变窄，血流受限，致血管外壁纤维化。纤维化的血管壁刺激神经细胞产生炎症反应，激活的小胶质细胞和炎症细胞释放基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase,MMP）和自由基，而MMP 可破坏血脑屏障和轴突周围的髓鞘[12]，继而出现脑白质损伤。

2.2 出血性脑血管病与脑白质损伤 脑出血可分为自发性脑出血及脑外伤所致的脑出血。高血压是自发性脑出血常见的病因之一。因脑实质内动脉硬化，血管壁增厚变硬，血管失去弹性，胶原纤维断裂导致血管破裂引起颅内出血。自发性脑出血患者病灶处的小血管会产生一定病变减少脑血流量，进而降低脑白质深穿支小动脉的供血能力，引起脑白质缺血损伤，脑白质代谢减少，信息传导能力减弱，患者认知功能下降。研究显示，脑出血患者皮质下的白质缺血性病变损伤程度可预测患者是否会出现血管性认知障碍[13]。

脑外伤所致的脑出血多因外伤冲击致颅内血管破裂，进而引起脑出血。冲击伤可在短时间内形成血肿，压迫冲击部位使脑白质神经纤维断裂，减少继发性髓鞘碱性蛋白质表达。神经纤维断裂，神经功能网络破坏，脑白质信息传导速度减慢；髓鞘碱性蛋白质表达减少则使大量致病分子（如CD47、β淀粉样前体蛋白等）高度表达或过度激活，加重髓鞘和脑白质损伤；髓鞘碱性蛋白质表达减少亦可引起所损伤部位同侧皮质总代谢率下降，皮质功能减退，从而导致认知功能障碍。

3 WMLs 与混合性认知障碍

混合性认知障碍即脑血管病合并阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）。解剖研究发现，AD 患者可合并脑血管病病理改变（出血灶、大型梗死灶等）；而脑血管病患者中亦可见AD 病理改变（神经原纤维缠结、神经炎性反应等）[14]。两者的影响顺序至今未有定论，但两者皆可伴有WMLs。

AD 的病理改变为神经原纤维缠结及淀粉样蛋白（ -amyloid protein,A ）沉积，脑血管病中的血管病变可引起血脑屏障破坏，进而导致A 在脑血管周围的星形胶质细胞聚集引起A 沉积[15]。不断沉积于血管壁的A 使脑血管壁发生淀粉样变性及血管退行性变，加重血管腔狭窄及脑血流灌注障碍。

WMLs 可能与A 沉积相互作用引起AD，进而出现认知障碍。有学者发现WMH 导致AD 患者的认知障碍与A沉积有关[16]，携带AD 显性突变基因人群脑脊液中的A 水平随着WMH 体积的增加而增加[17]。脑血管病可导致大脑局部缺血/缺氧造成脑白质损伤，出现WMH。在AD 患者病理改变的基础上，A 沉积导致淀粉样斑块形成，使脑小血管壁发生变性、硬化进而引起脑血管病，脑局部缺血/缺氧导致范围更大的WMLs，皮质下-皮质区域联系纤维中断，信息传导速度减慢，影响灰质与皮质相联系的大脑环路及皮质功能，进而加重认知功能障碍。同理发生脑血管病变时，A 与脑血管病病理改变相互作用，不断增加的脑白质损伤亦加速A 沉积，使混合性认知障碍患者症状加重。

4 WMLs 认知障碍的治疗及预防

目前临床上对于WMLs 认知障碍的防治策略主要为缓解相关临床症状、管理相关危险因素及减缓已存在的病变。

药物减缓认知障碍相关症状常选用乙酰胆碱酯酶抑制剂及N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂（美金刚）等药物。乙酰胆碱酯酶抑制剂包括多奈哌齐和加兰他敏等。多奈哌齐能提高神经突触间乙酰胆碱浓度，同时促进少突胶质细胞分化及髓鞘再生，从而减少WMLs，改善认知障碍。近年来多奈哌齐常与改善侧支循环的丁苯酞合用，效果更甚。研究显示，加兰他敏与扩脑血管药物尼麦角林合用在改善认知功能方面疗效更佳，尼麦角林可促进脑内乙酰胆碱合成与释放，减轻神经细胞损伤，改善WMLs[18]。而小胶质细胞抑制剂米诺环素在低灌注损伤早期应用时可明显减轻WMLs 及认知功能损伤[19]。亦有学者发现盐酸氟桂利嗪能通过减轻细胞内病理性钙超载所致的细胞损害，改善WMLs认知障碍[20]。

对于WMLs 认知障碍伴高血压的患者，钙通道阻滞剂尼莫地平可以刺激甘油磷酰乙醇胺和磷酰胆碱合成，从而修复受损的神经细胞，减轻WMLs；亦能促进脑部胆碱能通路畅通，减轻脑部炎症反应，改善认知障碍[21]。而血管紧张素转换酶抑制剂则能减少高血压患者或AD 患者的WMH 总体积[22]。

对于脑出血所致的血肿，治疗上可用手术微创清除。在药物方面，可通过止血、纠正血小板异常聚集等阻止血肿进一步扩大，临床上常用抗纤溶药物如氨基己酸、氨甲环酸等抑制纤维蛋白溶解，延缓WMLs 认知障碍进一步加重。

目前尚无明确的WMLs 认知障碍预防性药物，日常生活中可通过健康生活方式及控制危险因素来预防WMLs。其可控的危险因素为高血压、高脂血症、糖尿病、维生素B12缺乏等。高血压是目前血管性认知障碍和WMLs 认知障碍最常见的危险因素，有学者推测长期高血压可损伤血管壁引起血管狭窄或病理性血管改变[23]，致使脑白质疏松引起脑白质脱髓鞘改变，损伤神经记忆网络结构引起认知障碍[24]，具体机制仍需进一步研究。而在预防过程中，健康的生活方式如定期锻炼身体、适量饮酒和戒烟等亦极其重要。

5 小结

近年来的研究发现WMLs与认知障碍息息相关，WMLs的早期诊断、治疗及预防愈发重要。WMLs 的发病机制目前尚不明确，但脑白质的损伤程度能通过影像学改变进行判断。对脑血管病患者进行预防性治疗，建立有效的治疗系统，能缓解认知障碍疾病进展。现阶段已提出脑缺血后全脑保护，即在脑缺血发生后不仅要保护神经元核周体，还要保护神经胶质细胞和轴突；不仅要保护灰质还要保护白质。